DOAC chez les patients chinois atteints de fibrillation auriculaire (DOAC-REAL)

Les chercheurs visent à déterminer les niveaux de DOAC au pic, au creux, 24 et 48 heures après l'arrêt temporaire de l'apixaban, du dabigatran, de l'edoxaban ou du rivaroxaban avant les procédures interventionnelles électives chez les patients chinois.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que le métabolisme du DOAC est ethniquement et pharmacogénomiquement spécifique. Nous émettons également l'hypothèse que l'arrêt de l'AOD pendant 24 heures peut atteindre un état de coagulation adapté à la plupart des procédures interventionnelles chez les Asiatiques, par opposition aux 48 heures recommandées par les directives occidentales.

Les enquêteurs recruteront des patients DOAC qui nécessitent des procédures médicales nécessitant une interruption de DOAC pendant 48 heures, telles qu'une coloscopie, une biopsie pleurale, un cathétérisme cardiaque, une angiographie par soustraction numérique, etc. Les sujets éligibles doivent subir des tests de niveau DOAC au pic, au creux, 24 et 48 heures après l'arrêt de l'AOD pour les procédures médicales électives. Les enquêteurs doivent également enregistrer leurs données démographiques de base, leurs évaluations cliniques, leurs comorbidités médicales, leurs paramètres sanguins et leurs médicaments concomitants.

Les procédures d'étude détaillées sont les suivantes :

1. Les enquêteurs doivent vérifier l'éligibilité des patients pris en charge par la clinique DOAC dirigée par un pharmacien, la clinique de médecine générale ou les services de l'hôpital Prince of Wales.
2. Les investigateurs doivent obtenir le consentement éclairé pour l'étude DOAC-REAL des patients éligibles.
3. Les participants auront des mesures de la pression artérielle, du pouls, du poids corporel et de la taille corporelle. Les informations démographiques, y compris l'âge, le sexe, le tabagisme et le statut d'alcool seront enregistrées.
4. Les enquêteurs doivent enregistrer les comorbidités médicales des participants, notamment l'hypertension, le diabète sucré, la dyslipidémie, l'insuffisance cardiaque congestive, les antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique, d'hémorragie majeure, de cardiopathie ischémique ou de malignité.
5. Les enquêteurs doivent documenter le type de DOAC, la posologie, la routine d'admission, la date de début et la conformité de chaque sujet.
6. Les médicaments concomitants, y compris l'aspirine, le clopidogrel, le cilostazol, la simvastatine, l'atorvastatine, la rosuvastatine, l'amiodarone, la dronédarone, la phénytoïne, le valproate, le lévétiracétam, l'indométhacine, l'ibuprofène, le diclofénac, le célécoxib, l'étoricoxib, la rifampicine ou tout modulateur du cytochrome P450/glycoprotéine P, seront enregistrés .
7. Les patients recrutés subiront des tests de niveau maximal de DOAC (voir la définition du niveau maximal) en plus de la numération globulaire complète, du profil de coagulation de routine, des tests de la fonction rénale et hépatique.
8. Les enquêteurs doivent éduquer les participants sur la gestion périprocédurale de l'AOD sur la base des directives existantes allant de 48 à 96 heures en fonction de la clairance de la créatinine.
9. Le niveau de DOAC associé au profil de coagulation de routine sera également pris au creux (voir la définition du niveau creux), 24 heures, 48 ​​heures, +/- 96 heures (le cas échéant) après l'interruption pour les procédures médicales électives.
10. L'AOD sera reprise dès que l'hémostase sera atteinte. Les patients recevront une surveillance étroite de l'état neurologique. Tout accident vasculaire cérébral suspecté sera évalué immédiatement par un spécialiste de l'AVC.
11. Les enquêteurs doivent libérer le sujet s'il reste stable sur le plan neurologique et hémodynamique pendant 24 heures. Un rendez-vous de suivi sera prévu pour examiner les résultats de la procédure et évaluer tout saignement ou événement ischémique 30 jours après la procédure.

Définition des niveaux de pic et de creux :

Le niveau maximal est défini comme le niveau de DOAC 2 à 3 heures après la prise d'apixaban, de dabigatran, d'edoxaban ou de rivaroxaban. Les enquêteurs doivent demander aux patients de prendre leur AOD à 8 h 00 et de programmer les tests sanguins de 10 h 00 à 11 h 00 le jour du recrutement (c'est-à-dire Niveau de pointe). Le niveau minimal est défini comme le niveau d'AOD immédiatement avant la prochaine dose prévue de l'un des 4 AOD ci-dessus. Pour l'apixaban et le dabigatran deux fois par jour, le niveau résiduel est défini comme 12 heures après la dernière dose. Alors que pour l'edoxaban et le rivaroxaban une fois par jour, le niveau minimal est défini comme 24 heures après la dernière dose.

Prélèvement et traitement des échantillons sanguins :

Des échantillons de sang sont nécessaires pour 1) les tests de coagulation spécifiques, 2) la chromatographie liquide-spectrométrie de masse et 3) les études de pharmacogénomique. 1 bouteille d'échantillon de sang citraté, 1 bouteille d'échantillon de sang héparine-lithium et 3 bouteilles d'échantillons de sang EDTA seront envoyées à nos laboratoires d'hématologie, de pharmacie et de génomique à l'hôpital Prince of Wales pour stockage et traitement.

Tests de coagulation spécifiques :

L'apixaban, l'edoxaban et le rivaroxaban se lient au facteur Xa (FXa) sans la médiation de l'antithrombine. Une fois lié, le FXa ne peut plus contribuer au processus de coagulation, induisant ainsi un effet anticoagulant. Deux niveaux de calibrateurs lyophilisés préparés à partir de plasma humain citraté au moyen d'un procédé dédié à deux concentrations différentes d'apixaban et de rivaroxaban (HemosIL apixaban et rivaroxaban Calibrators, respectivement) sont utilisés par l'ACL TOP® pour obtenir le niveau anti-Xa. L'edoxaban est dosé avec le kit Technochrome anti-Xa (technoclone). Le niveau de dabigatran sera déterminé par le test HemosIL Direct Thrombin Inhibitor (DTI), un test de temps de thrombine dilué modifié effectué sur du plasma patient citraté. Le plasma patient citraté est dilué dans du plasma normal regroupé (DTI Plasma Diluent - fourni dans le cadre du test) pour réduire les interférences des variables pré-analytiques. Une concentration fixe de thrombine bovine reconstituée est ensuite ajoutée à l'échantillon dilué du patient, activant la cascade de coagulation et convertissant le fibrinogène en fibrine. La présence de dabigatran dans les échantillons de patients aura un effet inhibiteur sur l'activité procoagulante de la thrombine exogène ajoutée à l'échantillon de patient. Le temps de coagulation associé en secondes est mesuré sur les systèmes de test d'hémostase ACL TOP®.

Chromatographie liquide-spectrométrie de masse :

Cette étude implique l'analyse quantitative des anticoagulants oraux directs (AOD) chez les patients. Les concentrations plasmatiques des anticoagulants oraux directs (apixaban, dabigatran, edoxaban et rivaroxaban) seront déterminées par un dosage validé utilisant la chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). La méthode sera développée et validée en ce qui concerne la précision, l'exactitude, la spécificité, la linéarité, la sensibilité, l'effet de matrice de récupération d'extraction et la stabilité de l'analyte. En bref, le DOAC dans les échantillons de plasma sera extrait par précipitation des protéines, extraction liquide-liquide ou extraction en phase solide avant l'analyse LC-MS/MS. Les étalons d'étalonnage et les échantillons de contrôle de la qualité seront préparés en dopant une quantité connue de DOAC dans du plasma sans médicament et seront traités de la même manière que les échantillons de patients de la même série. Une courbe d'étalonnage de chaque AOD sera construite à l'aide du rapport de surface de pic chromatographique (analyte/étalon interne) obtenu à partir des étalons d'étalonnage, et les concentrations de AOD dans l'échantillon du patient seront quantifiées sur la base du modèle de régression linéaire obtenu à partir de la courbe d'étalonnage.

Pharmacogénomique :

Les génotypes des sujets seront déterminés par puce à ADN. L'ADN génomique sera isolé à partir d'échantillons de sang périphérique par le kit de sang et de tissus DNeasy (QIAGEN, Allemagne). L'ADN isolé fera l'objet d'une préparation de bibliothèque et d'une analyse par puce à billes Infinium (Illumina) conformément aux instructions du fabricant (Illumina, États-Unis). Les puces seront scannées à l'aide d'un système Illumina iScan. Pour optimiser l'identification des génotypes apparentés (par exemple, les polymorphismes mononucléotidiques), l'Infinium Global Diversity Array with Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0 sera utilisé.

La quantification des taux résiduels d'AOD pendant les périodes d'interruption peut impliquer la durée de l'interruption péri-opératoire de l'AOD, la durée du séjour à l'hôpital et le risque de complications thromboemboliques et hémorragiques. La cartographie des variations inter- et intra-individuelles des niveaux d'AOD peut également avoir un impact sur la prise en charge de l'AVC ischémique chez les receveurs d'AOD. Une étude prospective qui révèle des profils pharmacocinétiques de DOAC spécifiques à l'Asie peut éclairer les soins péri-opératoires interdisciplinaires à l'échelle du territoire et la stratégie d'intervention en cas d'AVC aigu pour la population de DOAC en expansion rapide.