既存のドナー特異的抗体を持たない感作腎移植レシピエントにおける誘導 (INSTEAD)

腎移植は末期腎疾患の第一選択治療であり、透析と比較して平均余命と生活の質を改善します。 移植の成功は、大きな進歩、特に効率的な免疫抑制薬の開発の結果です。 しかし、世界中で毎年何千もの腎移植が失敗しており、同種腎移植の失敗は末期腎疾患の重要なケースとして知られており、罹患率、死亡率、およびコストの増加につながっています。 したがって、移植片の生存率を改善することは、特に臓器不足の状況において優先事項です。

腎移植片喪失の多くの危険因子が特定されていますが、移植片喪失の最初の決定要因は依然として同種免疫反応です。 この強力なドナー特異的免疫応答には、T リンパ球や B リンパ球、抗体など、移植片に有害な可能性のある多数のエフェクターが関与しています。 これらの抗体は主にヒト白血球抗原 (HLA) に対するものであり、DSA は感作 KTR の血清で検出および同定できます。 アロ反応性 T 細胞および抗体は、急性および慢性の移植片損傷の異なるカテゴリーを誘発する可能性があります。 経皮的超音波ガイド下コア針移植片生検による組織断片サンプリングで認識される拒絶反応の病変は、定期的に更新される国際的なバンフ分類に従って分類および等級付けされます。 したがって、生検で証明された急性拒絶反応 (BPAR) の 2 つのカテゴリー、すなわち T 細胞媒介性拒絶反応 (TCMR) と抗体媒介性拒絶反応 (ABMR) が区別されます。 TCMR は、移植片喪失のよく知られた危険因子であり、その後の de novo DSA の出現にも関連しています。 ABMR は、腎移植片喪失の最初の原因と考えられています。 通常ステロイドに敏感な TCMR とは対照的に、DSA の産生を完全にブロックし、ABMR、特に慢性 ABMR のプロセスを逆転させることのできる治療法はありません。 したがって、DSA およびその後の ABMR の出現を防ぐことは、腎移植の転帰を改善するための主要な関心事です。

移植後の DSA (de novo DSA) の出現は、主にドナーとレシピエントの間の HLA ミスマッチの数と免疫抑制のレベルに依存します。 免疫抑制に関しては、2 つの臨床試験で、カルシニューリン阻害剤を使用しない維持療法を受けている患者における de novo DSA の発生率の増加が報告されています。 さらに、いくつかのレトロスペクティブ研究では、ミコフェノール酸が de novo DSA 形成をより効率的に防止できることが示唆されています。 したがって、維持免疫抑制の標準治療は、抗カルシニューリン (過去 20 年間でタクロリムスが広くシクロスポリンに取って代わりました)、ミコフェノール酸 (ミコフェノール酸モフェチルまたは腸溶性ミコフェノール酸ナトリウム)、およびステロイドの組み合わせです。 寛解導入療法（つまり、移植後最初の週に行われる最初の免疫抑制治療）と de novo DSA および ABMR のリスクに関するデータは不足しています。

導入療法は、免疫抑制治療の重要な要素です。 KTR における同種移植片の急性拒絶反応の割合が減少しており、強く推奨されます。 このように、ポリクローナル リンパ球除去抗体とインターロイキン 2 受容体 (IL2R) アンタゴニストは世界中で広く使用されており、それぞれウサギ抗胸腺細胞グロブリン (rATG、Thymoglobulin®) とバシリキシマブ (Simulect®) が主要な位置を占めています。 今日、これら 2 つの導入治療は、腎移植の一般的な方法として使用されています (1984 年以降は rATG、2003 年以降はバシリキシマブ)。 国際的な KDIGO の推奨事項によると、IL2R アンタゴニストは、免疫学的リスクが低く感作されていないレシピエント (レベル 1、グレード A) の第一選択の導入療法であり、免疫学的リスクが高い KTR (レベル 2、グレードA)。 この激化は、rATG が免疫学的リスクの高いレシピエントの急性拒絶反応を防ぐのにより効果的であることを発見した 2 つの無作為化臨床試験によって裏付けられています。

現在の懸念は、これらの研究および国際的な推奨事項で使用されている「免疫学的リスク」の定義が、現在の臨床慣行と一致していないことです。 実際、免疫学的リスクは、細胞毒性および ELISA 技術に基づいて、以前の移植の数、レシピエントの年齢、ドナーの年齢、民族性、HLA ミスマッチの数、および感作のレベル (計算されたパネル反応性抗体 (cPRA) > 30%) によって推定されました。 今日では、高感度の単一 HLA 抗原フロー ビーズ (SAB) アッセイが、細胞毒性および ELISA 技術に取って代わり、フランスのすべての組織適合性研究所で少量の抗 HLA 抗体を検出し、それらの特異性を正確に決定しています。 したがって、KTRが感作されているかどうかを非常に正確に特徴付けることができます（つまり、 その特異性に関係なく、任意の抗 HLA 抗体の存在)、および DSA に特異的な抗 HLA 抗体を持っています。 したがって、SAB アッセイの広範な使用により、感作 KTR は 2 つの異なるグループに分割されました。少なくとも 1 つの移植前 DSA を有するグループで、間違いなく BPAR および移植片喪失のリスクが高いグループと、DSA を持たないグループです。 DSA のない感作 KTR の実際の免疫学的リスクは、まだ議論されています。 一部の研究では、非ドナー特異的抗 HLA 抗体の存在は、移植片喪失および抗体介在性拒絶反応の中間的なリスクを表すことを示唆しています。 rATG とバシリキシマブを比較した前向き研究では、最近、SAB アッセイを使用して検出可能な DSA の量が少ない感作 KTR で rATG を使用する必要があることが確認されました。 最後に、リンパ球枯渇抗体 (対 IL2R アンタゴニスト) のベネフィットとリスクの方程式は、DSA のない感作 KTR でのみ不明のままです。

この懸念に対処することは非常に重要です。なぜなら、rATG は、何ヶ月、あるいは何年も続く可能性のある長期的な CD4+ T 細胞の枯渇を誘発する可能性があるからです。 この長引く CD4 T 細胞リンパ球減少症は、腎移植後の罹患率と死亡率の増加と関連していることが示されています。 実際、深刻な CD4 T 細胞リンパ球減少症 (すなわち 200-/mm3 未満) はウイルス感染の増加にさらされ、rATG は BK ウイルス (BKv) 複製およびサイトメガロウイルス (CMV) 感染の危険因子として特定されています。 IL2Rアンタゴニストの使用と比較して、rATGで治療された患者における移植後リンパ増殖性疾患および/または固形癌のリスクの増加は、まだ議論中です。 rATG に関連する副作用の可能性があるため、リンパ球除去剤の使用は、IL2R アンタゴニストと比較して、その使用によって利益が得られる患者にのみ限定する必要があります。 一部の腎移植センターは最近、感染や悪性腫瘍のリスクを減らすために、移植前に DSA を使用しない感作 KTR で rATG の代わりにバシリキシマブを使用することを決定しました。 研究者は、バシリキシマブがこの特定の集団における異常に高い拒絶反応および DSA 出現のリスクと関連していることを示唆する単一中心の症例対照研究を推し進めました。 バシリキシマブに関する同様の警告が最近小規模な前向き研究で報告されましたが、検出力が不足しているため決定的な結論は得られません。 現在、寛解導入療法の処方はセンターによってまちまちです。 これらの結果は、既存の DSA を使用せずに感作 KTR でバシリキシマブと rATG を比較する新しい臨床試験の緊急の必要性を強調しています。