기존 공여자 특이적 항체가 없는 감작된 신장 이식 수혜자의 유도 (INSTEAD)

신장 이식은 말기 신장 질환의 1차 치료법으로, 투석에 비해 기대 수명과 삶의 질을 향상시킵니다. 이식의 성공은 주요 발전, 특히 효율적인 면역억제 약물의 개발의 결과입니다. 그러나 전 세계적으로 매년 수천 건의 신장 이식이 실패하고 신장 동종이식 실패는 말기 신장 질환의 중요한 사례로 알려져 있어 이환율, 사망률 및 비용이 증가합니다. 따라서 이식 생존을 개선하는 것이 특히 장기 부족 상황에서 우선 순위입니다.

신장 이식 손실의 많은 위험 요소가 확인되었지만 동종면역 반응은 이식 손실의 첫 번째 결정 요인으로 남아 있습니다. 이 강력한 기증자 특정 면역 반응에는 T 및 B 림프구 및 항체와 같이 이식편에 유해할 수 있는 수많은 이펙터가 포함됩니다. 이러한 항체는 주로 인간 백혈구 항원(HLA)에 대한 것이며 DSA는 감작된 KTR의 혈청에서 검출 및 식별될 수 있습니다. 동종반응성 T 세포 및 항체는 급성 및 만성 이식편 손상의 뚜렷한 범주를 유발할 수 있습니다. 경피적 초음파 유도 코어 바늘 이식편 생검에 의해 샘플링된 조직 단편에서 인식되는 거부 병변은 정기적으로 업데이트되는 국제 밴프 분류에 따라 분류 및 등급이 매겨집니다. 따라서 생검으로 입증된 급성 거부반응(BPAR)의 두 가지 범주가 구별됩니다: T 세포 매개 거부반응(TCMR) 및 항체 매개 거부반응(ABMR). TCMR은 이식 손실의 잘 알려진 위험 요소이며 이후의 새로운 DSA 출현과도 관련이 있습니다. ABMR은 신장 이식 손실의 첫 번째 원인으로 간주됩니다. 일반적으로 스테로이드에 민감한 TCMR과 달리 DSA 생산을 완전히 차단하고 ABMR, 특히 만성 ABMR의 과정을 역전시킬 수 있는 치료법은 없습니다. 따라서 DSA 및 후속 ABMR의 출현을 방지하는 것이 신장 이식 결과를 개선하는 주요 관심사입니다.

이식 후 DSA의 출현(de novo DSA)은 주로 기증자와 수혜자 사이의 HLA 불일치 수와 면역억제 수준에 따라 달라집니다. 면역 억제와 관련하여 2건의 임상 시험에서 칼시뉴린 억제제가 없는 유지 치료를 받는 환자에서 de novo DSA 발생률이 증가했다고 보고했습니다. 또한 일부 후향적 연구에서는 미코페놀산이 새로운 DSA 형성을 방지하는 데 더 효율적일 것이라고 제안했습니다. 따라서 유지 면역 억제를 위한 치료 표준은 항칼시뉴린(지난 20년 동안 타크로리무스가 사이클로스포린을 광범위하게 대체함), 마이코페놀산(마이코페놀레이트 모페틸 또는 장용 코팅 마이코페놀레이트 나트륨) 및 스테로이드의 조합입니다. 유도 요법(즉, 이식 후 첫 번째 주에 제공되는 초기 면역억제 치료) 및 de novo DSA 및 ABMR의 위험에 대한 데이터는 거의 없습니다.

유도 요법은 면역 억제 치료의 중추적 구성 요소입니다. KTR에서 급성 동종이식 거부율을 감소시켰으며 강력하게 권장됩니다. 따라서 다클론성 림프구 고갈 항체와 인터루킨-2 수용체(IL2R) 길항제는 토끼 항-흉선 세포 글로불린(rATG, Thymoglobulin®)과 바실릭시맙(Simulect®)에 대해 각각 선도적인 위치를 차지하면서 전 세계적으로 널리 사용되고 있습니다. 오늘날 이 두 가지 유도 치료법은 신장 이식(1984년 이후 rATG 및 2003년 이후 바실리시맙)에서 일반적으로 사용됩니다. 국제 KDIGO 권고에 따르면 IL2R 길항제는 면역학적 위험이 낮은 감작되지 않은 수혜자(1등급, A등급)에서 1차 유도 요법이며, 면역학적 위험이 높은 KTR(2등급, 등급 A)에서는 림프구 고갈제를 사용한 면역억제 강화가 필요하다. ㅏ). 이러한 강화는 rATG가 면역학적 위험이 높은 수용자의 급성 거부 반응을 예방하는 데 더 효율적이라는 것을 발견한 두 가지 무작위 임상 시험에 의해 뒷받침됩니다.

현재 우려되는 점은 이러한 연구 및 국제 권장 사항에 사용된 "면역학적 위험"의 정의가 더 이상 현재의 임상 관행과 일치하지 않는다는 것입니다. 실제로, 면역학적 위험은 세포독성 및 ELISA 기술을 기반으로 이전 이식 횟수, 수혜자 연령, 기증자 연령, 인종, HLA 불일치 수 및 감작 수준(계산된 패널 반응 항체(cPRA) > 30%)에 의해 추정되었습니다. 오늘날, 매우 민감한 단일 HLA-항원 유동 비드(SAB) 분석은 소량의 항-HLA 항체를 검출하고 이들의 특이성을 정확하게 결정하기 위해 모든 프랑스 조직 적합성 실험실에서 세포 독성 및 ELISA 기술을 대체했습니다. 따라서 KTR이 민감한지(즉, 특이성과 상관없이 임의의 항-HLA 항체의 존재) 및 DSA에 특이적인 항-HLA 항체를 갖는다. 따라서 SAB 분석법의 광범위한 사용은 감작된 KTR을 두 개의 뚜렷한 그룹으로 나누었습니다. 하나 이상의 이식 전 DSA가 있는 그룹, 의심할 여지 없이 BPAR 및 이식편 손실 위험이 높은 그룹 및 DSA가 없는 그룹입니다. DSA가 없는 감작된 KTR의 실제 면역학적 위험은 여전히 ​​논의 중입니다. 일부 연구에서는 비 공여자 특정 항-HLA 항체의 존재가 이식편 손실 및 항체 매개 거부에 대한 중간 위험을 나타낼 수 있으며 이러한 항체가 이식편 결과 및 BPAR의 위험에 영향을 미치지 않는다는 다른 연구를 제안했습니다. rATG와 바실리시맙을 비교한 전향적 연구는 최근 rATG가 SAB 분석을 사용하여 검출 가능한 DSA 양이 적은 감작된 KTR에 사용되어야 함을 확인했습니다. 마지막으로, 림프구 고갈 항체(IL2R 길항제 대비)의 이익-위험 방정식은 DSA가 없는 감작된 KTR에서만 알려지지 않았습니다.

rATG는 수개월 또는 심지어 수년 동안 지속될 수 있는 오래 지속되는 CD4+ T 세포 고갈을 유도할 가능성이 있기 때문에 이 문제를 해결하는 것이 매우 중요합니다. 이 연장된 CD4 T 세포 림프구 감소증은 신장 이식 후 이환율 및 사망률 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 실제로 심각한 CD4 T 세포 림프구 감소증(즉, 200-/mm3 미만)은 바이러스 감염의 증가에 노출되며 rATG는 BK 바이러스(BKv) 복제 및 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염의 위험 인자로 확인되었습니다. IL2R 길항제의 사용과 비교하여 rATG로 치료받은 환자에서 이식 후 림프증식성 장애 및/또는 고형암의 위험 증가는 여전히 논쟁 중입니다. rATG와 관련된 잠재적인 부작용 때문에 림프구 고갈제의 사용은 IL2R 길항제와 비교하여 이점을 얻을 수 있는 환자에게만 제한되어야 합니다. 일부 신장 이식 센터는 감염 및 악성 종양의 위험을 줄이기 위해 최근 이식 전에 DSA가 없는 감작된 KTR에서 rATG 대신 바실리시맙을 사용하기로 결정했습니다. 조사관은 바실릭시맙이 이 특정 모집단에서 비정상적으로 높은 거부 위험 및 DSA 출현과 관련이 있음을 시사하는 단일 중심 사례 통제 연구를 추진했습니다. 바실리시맙에 관한 유사한 경고가 최근 작은 전향적 연구에서 보고되었지만, 힘의 부족으로 결정적인 결론을 배제할 수는 없습니다. 현재 유도치료 처방은 센터별로 이질적이다. 이러한 결과는 기존 DSA 없이 감작된 KTR에서 바실릭시맙과 rATG를 비교하기 위한 새로운 임상 시험의 긴급한 필요성을 강조합니다.