Inducción en receptores de trasplante de riñón sensibilizados sin anticuerpos específicos del donante preexistentes (INSTEAD)

El trasplante de riñón es el tratamiento de primera línea de la enfermedad renal en etapa terminal y mejora la esperanza de vida y la calidad de vida en comparación con la diálisis. El éxito de los trasplantes es consecuencia de importantes avances, especialmente del desarrollo de fármacos inmunosupresores eficaces. Sin embargo, miles de trasplantes de riñón fallan cada año en todo el mundo, y la falla del aloinjerto de riñón se conoce como un caso importante de enfermedad renal en etapa terminal, lo que lleva a una mayor morbilidad, mortalidad y costos. Mejorar la supervivencia del injerto es, por tanto, una prioridad, especialmente en un contexto de escasez de órganos.

Se han identificado muchos factores de riesgo de pérdida del injerto renal, pero la respuesta aloinmune sigue siendo el primer determinante de la pérdida del injerto. Esta poderosa respuesta inmune específica del donante involucra numerosos efectores que pueden ser dañinos para el injerto, como los linfocitos T y B y los anticuerpos. Esos anticuerpos están dirigidos principalmente contra los antígenos leucocitarios humanos (HLA) y los DSA pueden detectarse e identificarse en el suero de los KTR sensibilizados. La alorreactividad de las células T y los anticuerpos puede inducir distintas categorías de daños agudos y crónicos en el injerto. Las lesiones de rechazo, reconocidas en muestras de fragmentos de tejido mediante biopsia percutánea de injerto con aguja gruesa guiada por ecografía, se clasifican y gradúan de acuerdo con la clasificación internacional de Banff, que se actualiza periódicamente. Por lo tanto, se distinguen dos categorías de rechazos agudos comprobados por biopsia (BPAR): rechazo mediado por células T (TCMR) y rechazo mediado por anticuerpos (ABMR). La RMTC es un factor de riesgo bien conocido de pérdida del injerto y también se asocia con la aparición posterior de DSA de novo. La ABMR se considera la primera causa de pérdida del injerto renal. A diferencia del TCMR, que suele ser sensible a los esteroides, ningún tratamiento puede bloquear por completo la producción de DSA y revertir el proceso de ABMR, especialmente ABMR crónico. Prevenir la aparición de DSA y la posterior ABMR es, por lo tanto, una preocupación importante para mejorar el resultado del trasplante renal.

La aparición de DSA después del trasplante (DSA de novo) depende principalmente de la cantidad de desajustes de HLA entre el donante y el receptor y el nivel de inmunosupresión. En cuanto a la inmunosupresión, dos ensayos clínicos han informado de un aumento de la incidencia de DSA de novo en pacientes que reciben un tratamiento de mantenimiento sin inhibidores de la calcineurina. Además, algunos estudios retrospectivos han sugerido que el ácido micofenólico sería más eficaz para prevenir la formación de DSA de novo. Por lo tanto, el estándar de atención para la inmunosupresión de mantenimiento es una combinación de anticalcineurina (el tacrolimus ha reemplazado ampliamente a la ciclosporina en las últimas dos décadas), ácido micofenólico (micofenolato mofetilo o micofenolato sódico con cubierta entérica) y esteroides. Los datos sobre la terapia de inducción (es decir, el tratamiento inmunosupresor inicial administrado durante la primera semana posterior al trasplante) y el riesgo de DSA y ABMR de novo son escasos.

La terapia de inducción es un componente fundamental del tratamiento inmunosupresor. Ha disminuido la tasa de rechazo agudo de aloinjertos en RTR y se recomienda enfáticamente. Los anticuerpos policlonales que agotan los linfocitos y los antagonistas del receptor de la interleucina-2 (IL2R) se usan ampliamente en todo el mundo, con una posición de liderazgo para la globulina antitimocito de conejo (rATG, Thymoglobulin®) y basiliximab (Simulect®), respectivamente. Hoy en día, estos dos tratamientos de inducción se utilizan en la práctica habitual en el trasplante renal (rATG desde 1984 y basiliximab desde 2003). De acuerdo con las recomendaciones internacionales de KDIGO, los antagonistas de IL2R son la terapia de inducción de primera línea en receptores de bajo riesgo inmunológico no sensibilizados (nivel 1, grado A), mientras que la intensificación inmunosupresora con agentes depletores de linfocitos está justificada en RTR de alto riesgo inmunológico (nivel 2, grado A). Esta intensificación está respaldada por dos ensayos clínicos aleatorizados que encontraron que rATG es más eficaz para prevenir el rechazo agudo en receptores con alto riesgo inmunológico.

La preocupación actual es que la definición de "riesgo inmunológico" utilizada en esos estudios y recomendaciones internacionales ya no está en línea con las prácticas clínicas actuales. De hecho, el riesgo inmunológico se estimó por el número de trasplantes previos, la edad del receptor, la edad del donante, el origen étnico, el número de desajustes de HLA y el nivel de sensibilización (anticuerpos reactivos del panel calculados (cPRA) > 30 %), según las técnicas de citotoxicidad y ELISA. Hoy en día, los ensayos de perla de flujo de antígeno HLA único (SAB) altamente sensibles han reemplazado a las técnicas de citotoxicidad y ELISA en todos los laboratorios de histocompatibilidad franceses para detectar cantidades bajas de anticuerpos anti-HLA y determinar con precisión su especificidad. Por lo tanto, es posible caracterizar con gran precisión si un KTR está sensibilizado (es decir, presencia de cualquier anticuerpo anti-HLA, independientemente de su especificidad) y tiene anticuerpos anti-HLA específicos para DSA. Por lo tanto, el amplio uso de los ensayos SAB ha dividido a los KTR sensibilizados en dos grupos distintos: aquellos con al menos un DSA previo al trasplante, que sin duda tienen un alto riesgo de BPAR y pérdida del injerto, y aquellos sin DSA. El riesgo inmunológico real de los KTR sensibilizados sin DSA todavía se debate. Algunos estudios han sugerido que la presencia de anticuerpos anti-HLA no específicos del donante representaría un riesgo intermedio de pérdida del injerto y rechazo mediado por anticuerpos y otros que estos anticuerpos no afectaron el resultado del injerto ni el riesgo de BPAR. Un estudio prospectivo que comparó rATG y basiliximab confirmó recientemente que rATG debe usarse en KTR sensibilizados con una cantidad baja de DSA detectable mediante el ensayo SAB. Finalmente, la ecuación riesgo-beneficio de los anticuerpos que agotan los linfocitos (frente a los antagonistas de IL2R) sigue siendo desconocida solo en los KTR sensibilizados sin DSA.

Abordar esta preocupación es muy importante porque rATG tiene el potencial de inducir el agotamiento duradero de las células T CD4+ que puede durar muchos meses o incluso muchos años. Se ha demostrado que esta linfopenia prolongada de células T CD4 está asociada con un aumento de la morbilidad y la mortalidad después del trasplante renal. De hecho, la linfopenia profunda de células T CD4 (es decir, menos de 200-/mm3) expone a un aumento de la infección viral y la rATG se ha identificado como un factor de riesgo para la replicación del virus BK (BKv) y la infección por citomegalovirus (CMV). El aumento del riesgo de trastorno linfoproliferativo postrasplante y/o cáncer sólido en pacientes tratados con rATG en comparación con el uso de antagonistas de IL2R sigue siendo objeto de debate. Debido a los efectos secundarios potenciales relacionados con rATG, el uso de agentes depletores de linfocitos debe limitarse solo a pacientes que pueden beneficiarse de su uso en comparación con los antagonistas de IL2R. Algunos centros de trasplante renal han decidido recientemente utilizar basiliximab en lugar de rATG en KTR sensibilizados sin DSA antes del trasplante, para disminuir el riesgo de infección y malignidad. Los investigadores impulsaron un estudio de control de casos monocéntrico que sugirió que basiliximab se asoció con un riesgo inusualmente alto de rechazo y aparición de DSA en esta población específica. Recientemente se informó una alerta similar con respecto al basiliximab en un pequeño estudio prospectivo, aunque la falta de poder estadístico impide cualquier conclusión definitiva. La prescripción del tratamiento de inducción es actualmente heterogénea según los centros. Estos resultados resaltan la necesidad urgente de un nuevo ensayo clínico para comparar basiliximab y rATG en KTR sensibilizados sin DSA preexistentes.