Induksjon hos sensibiliserte nyretransplantasjonsmottakere uten forhåndseksisterende donorspesifikke antistoffer (INSTEAD)

Nyretransplantasjon er førstelinjebehandlingen av nyresykdom i sluttstadiet, som forbedrer forventet levealder og livskvalitet sammenlignet med dialyse. Suksessen med transplantasjon er en konsekvens av store fremskritt, spesielt utviklingen av effektive immundempende legemidler. Imidlertid mislykkes tusenvis av nyretransplantasjoner årlig rundt om i verden, og nyreallograftsvikt er kjent som et viktig tilfelle av nyresykdom i sluttstadiet, noe som fører til økt sykelighet, dødelighet og kostnader. Å forbedre transplantatoverlevelsen er derfor en prioritet, spesielt i en sammenheng med organmangel.

Mange risikofaktorer for tap av nyretransplantat er identifisert, men alloimmunrespons er fortsatt den første determinanten for tap av graft. Denne kraftige donorspesifikke immunresponsen involverer en rekke effektorer som kan være skadelige for transplantatet, slik som T- og B-lymfocytter og antistoffer. Disse antistoffene er hovedsakelig rettet mot humane leukocyttantigener (HLA) og DSA-er kan påvises og identifiseres i serum av sensibiliserte KTR-er. Alloreaktivitet T-celler og antistoffer kan indusere distinkte kategorier av akutte og kroniske transplantasjonsskader. Lesjoner av avstøtning, gjenkjent på prøvetaking av vevsfragmenter ved perkutan ultralyd-veiledet kjernenåltransplantatbiopsi, klassifiseres og graderes i henhold til internasjonal Banff-klassifisering som oppdateres jevnlig. To kategorier av biopsi-påvist akutte avvisninger (BPAR) skilles dermed: T-cellemediert avvisning (TCMR) og antistoffmediert avvisning (ABMR). TCMR er en velkjent risikofaktor for tap av graft og også assosiert med påfølgende de novo DSAs utseende. ABMR regnes som den første årsaken til tap av nyretransplantat. I motsetning til TCMR, som vanligvis er sensitiv for steroider, er ingen behandling i stand til å blokkere produksjonen av DSA fullstendig og reversere prosessen med ABMR, spesielt kronisk ABMR. Forebygging av DSA og påfølgende ABMR er derfor en stor bekymring for å forbedre resultatet av nyretransplantasjon.

Utseendet til DSA etter transplantasjon (de novo DSA) avhenger hovedsakelig av antall HLA-misforhold mellom giver og mottaker og nivået av immunsuppresjon. Når det gjelder immunsuppresjon, har to kliniske studier rapportert økt forekomst av de novo DSA hos pasienter som får vedlikeholdsbehandling uten kalsineurinhemmer. I tillegg har noen retrospektive studier antydet at mykofenolsyre ville være mer effektivt for å forhindre de novo DSA-dannelse. Standard-omsorg for vedlikeholdsimmunsuppresjon er derfor en kombinasjon av anticalcineurin (takrolimus har i stor grad erstattet ciklosporin de siste to tiårene), mykofenolsyre (mykofenolatmofetil eller enterisk belagt mykofenolatnatrium) og steroider. Data om induksjonsterapi (dvs. initial immunsuppressiv behandling gitt i løpet av den første uken etter transplantasjon) og risiko for de novo DSA og ABMR er knappe.

Induksjonsterapi er en sentral komponent i den immunsuppressive behandlingen. Det har redusert frekvensen av akutt allograftavstøtning i KTR og anbefales sterkt. Polyklonale lymfocytt-depleterende antistoffer og interleukin-2 reseptor (IL2R) antagonister er derfor mye brukt over hele verden, med en ledende posisjon for henholdsvis kanin anti-tymocytt globulin (rATG, Thymoglobulin®) og basiliximab (Simulect®). I dag brukes disse to induksjonsbehandlingene i vanlig praksis ved nyretransplantasjon (rATG siden 1984 og basiliximab siden 2003). I følge internasjonale KDIGO-anbefalinger er IL2R-antagonister den første linjens induksjonsterapi i lavimmunologisk risiko uten sensibiliserte mottakere (nivå 1, grad A), mens immunsuppressiv intensivering ved bruk av lymfocyttdeplesjonsmidler er berettiget i høyimmunologiske KTR-er (nivå 2, grad). EN). Denne intensiveringen støttes av to randomiserte kliniske studier som fant rATG som mer effektivt for å forhindre akutt avstøtning hos mottakere med høy immunologisk risiko.

Den nåværende bekymringen er at definisjonen av "immunologisk risiko" brukt i disse studiene og internasjonale anbefalingene ikke lenger er i tråd med gjeldende klinisk praksis. Faktisk ble immunologisk risiko estimert ved antall tidligere transplantasjoner, mottakers alder, donoralder, etnisitet, antall HLA-feiltilpasninger og sensibiliseringsnivå (beregnet panelreaktive antistoffer (cPRA) > 30%), basert på cytotoksisitet og ELISA-teknikker. I dag har svært sensitive enkelt HLA-antigen flow bead (SAB) analyser erstattet cytotoksisitet og ELISA-teknikker i alle franske histokompatibilitetslaboratorier for å oppdage lave mengder anti-HLA-antistoffer og nøyaktig bestemme deres spesifisitet. Det er derfor mulig å karakterisere med stor presisjon om en KTR er sensibilisert (dvs. tilstedeværelse av ethvert anti-HLA-antistoff, uavhengig av dets spesifisitet) og har anti-HLA-antistoff spesifikt for DSA. Derfor har den brede bruken av SAB-analyser delt sensibiliserte KTR-er i to distinkte grupper: de med minst én pre-transplantasjons-DSA, som utvilsomt har høy risiko for BPAR og graft-tap, og de uten DSA. Den faktiske immunologiske risikoen for de sensibiliserte KTR-ene uten DSA er fortsatt omdiskutert. Noen studier har antydet at tilstedeværelsen av ikke-donorspesifikke anti-HLA-antistoffer vil representere en mellomliggende risiko for transplantattap og antistoffmediert avvisning, og andre at disse antistoffene ikke påvirket transplantatresultatet og risikoen for BPAR. En prospektiv studie som sammenlignet rATG og basiliximab har nylig bekreftet at rATG bør brukes i sensibiliserte KTR-er med lav mengde DSA som kan påvises ved bruk av SAB-analyse. Til slutt forblir nytte-risiko-ligningen for lymfocyttdepleterende antistoffer (versus IL2R-antagonister) ukjent bare i sensibiliserte KTR-er uten DSA.

Å ta tak i denne bekymringen er svært viktig fordi rATG har potensial til å indusere langvarig CD4+ T-celleutarming som kan vare i mange måneder eller til og med i mange år. Denne forlengede CD4 T-celle lymfopenien har vist seg å være assosiert med en økning i sykelighet og dødelighet etter nyretransplantasjon. Faktisk, dyp CD4 T-celle lymfopeni (dvs. mindre enn 200-/mm3) eksponeres for en økning av virusinfeksjon og rATG har blitt identifisert som en risikofaktor for BK virus (BKv) replikasjon og cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Økningen av risikoen for post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse og/eller solid kreft hos pasienter behandlet med rATG sammenlignet med bruk av IL2R-antagonister er fortsatt under debatt. På grunn av de potensielle bivirkningene knyttet til rATG, bør bruken av lymfocyttdepleterende midler kun begrenses til pasienter som kan ha nytte av bruken sammenlignet med IL2R-antagonister. Noen nyretransplantasjonssentre har nylig besluttet å bruke basiliximab i stedet for rATG i sensibilisert KTR uten DSA før transplantasjon, for å redusere risikoen for infeksjon og maligniteter. Etterforskere gjennomførte en monosentrisk kasuskontrollstudie som antydet at basiliximab var assosiert med en uvanlig høy risiko for avvisning og DSA-opptreden i denne spesifikke populasjonen. Tilsvarende varsel angående basiliximab er nylig rapportert i en liten prospektiv studie, selv om mangel på kraft utelukker noen definitive konklusjoner. Forskrivningen av induksjonsbehandling er i dag heterogen ifølge sentrene. Disse resultatene fremhever det presserende behovet for en ny klinisk studie for å sammenligne basiliximab og rATG i sensibiliserte KTR uten forhåndseksisterende DSA.