Indukce u senzibilizovaných příjemců transplantace ledvin bez předem existujících protilátek specifických pro dárce (INSTEAD)

Transplantace ledvin je léčbou první volby konečného stádia renálního onemocnění, která ve srovnání s dialýzou prodlužuje délku života a kvalitu života. Úspěch transplantace je důsledkem velkých pokroků, zejména vývoje účinných imunosupresiv. Po celém světě však ročně selžou tisíce transplantací ledvin a selhání aloštěpu ledviny je známé jako důležitý případ konečného onemocnění ledvin, které vede ke zvýšené morbiditě, úmrtnosti a nákladům. Zlepšení přežití štěpu je proto prioritou, zejména v souvislosti s nedostatkem orgánů.

Bylo identifikováno mnoho rizikových faktorů ztráty štěpu ledviny, ale aloimunitní odpověď zůstává prvním určujícím faktorem ztráty štěpu. Tato silná dárcovská specifická imunitní reakce zahrnuje četné efektory, které mohou být škodlivé pro štěp, jako jsou T a B lymfocyty a protilátky. Tyto protilátky jsou namířeny hlavně proti lidským leukocytárním antigenům (HLA) a DSA mohou být detekovány a identifikovány v séru senzibilizovaných KTR. Alloreaktivní T-buňky a protilátky mohou vyvolat různé kategorie akutního a chronického poškození štěpu. Léze odmítnutí rozpoznávané na vzorcích tkáňových fragmentů perkutánní biopsií štěpu jádrovou jehlou pod ultrazvukovou kontrolou jsou klasifikovány a klasifikovány podle mezinárodní Banffovy klasifikace, která je pravidelně aktualizována. Rozlišují se tedy dvě kategorie biopsií prokázaných akutních rejekcí (BPAR): rejekce zprostředkovaná T-buňkami (TCMR) a rejekce zprostředkovaná protilátkami (ABMR). TCMR je dobře známým rizikovým faktorem ztráty štěpu a je také spojen s následným de novo objevením DSA. ABMR je považována za první příčinu ztráty ledvinového štěpu. Na rozdíl od TCMR, který je obvykle citlivý na steroidy, žádná léčba není schopna zcela zablokovat produkci DSA a zvrátit proces ABMR, zejména chronické ABMR. Prevence výskytu DSA a následné ABMR je proto hlavním problémem pro zlepšení výsledků transplantace ledvin.

Vzhled DSA po transplantaci (de novo DSA) závisí především na počtu HLA neshod mezi dárcem a příjemcem a na úrovni imunosuprese. Pokud jde o imunosupresi, dvě klinické studie zaznamenaly zvýšený výskyt de novo DSA u pacientů užívajících udržovací léčbu bez kalcineurinových inhibitorů. Některé retrospektivní studie navíc naznačily, že kyselina mykofenolová by byla účinnější v prevenci de novo tvorby DSA. Standardní péče pro udržovací imunosupresi je proto kombinací antikalcineurinu (takrolimus v posledních dvou desetiletích široce nahradil cyklosporin), kyseliny mykofenolové (mykofenolát mofetil nebo enterosolventně potažený mykofenolát sodný) a steroidů. Údaje o indukční terapii (tj. počáteční imunosupresivní léčbě podávané během prvního potransplantačního týdne) a riziku de novo DSA a ABMR jsou vzácné.

Indukční terapie je klíčovou součástí imunosupresivní léčby. Snížil míru akutní rejekce aloštěpu u KTR a důrazně se doporučuje. Polyklonální protilátky poškozující lymfocyty a antagonisté receptoru interleukinu-2 (IL2R) jsou tak široce používány po celém světě, přičemž vedoucí postavení mají králičí anti-thymocytární globulin (rATG, Thymoglobulin®) a basiliximab (Simulect®). Dnes se tyto dvě indukční léčby používají v běžné praxi při transplantaci ledvin (rATG od roku 1984 a basiliximab od roku 2003). Podle mezinárodních doporučení KDIGO jsou antagonisté IL2R indukční terapií první linie u nesenzitizovaných příjemců s nízkým imunologickým rizikem (úroveň 1, stupeň A), zatímco imunosupresivní intenzifikace pomocí látek s deplecí lymfocytů je opodstatněná u vysoce imunologických KTR (úroveň 2, stupeň A). Tuto intenzifikaci podporují dvě randomizované klinické studie, které zjistily, že rATG je účinnější v prevenci akutní rejekce u příjemců s vysokým imunologickým rizikem.

Současnou obavou je, že definice „imunologického rizika“ použitá v těchto studiích a mezinárodních doporučeních již není v souladu se současnou klinickou praxí. Imunologické riziko bylo skutečně odhadnuto podle počtu předchozích transplantací, věku příjemce, věku dárce, etnické příslušnosti, počtu neshod HLA a úrovně senzibilizace (vypočtené panel-reaktivní protilátky (cPRA) > 30 %) na základě cytotoxicity a technik ELISA. V současnosti ve všech francouzských laboratořích pro histokompatibilitu nahradily vysoce citlivé testy single HLA-antigen flow bead (SAB) techniky cytotoxicity a ELISA, aby detekovaly nízké množství anti-HLA protilátek a přesně určily jejich specificitu. Je tedy možné s velkou přesností charakterizovat, zda je KTR senzibilizován (tj. přítomnost jakékoli anti-HLA protilátky, bez ohledu na její specificitu) a má anti-HLA protilátku specifickou pro DSA. Široké použití testů SAB tedy rozdělilo senzibilizované KTR do dvou odlišných skupin: ty s alespoň jedním předtransplantačním DSA, u kterých je nepochybně vysoké riziko BPAR a ztráty štěpu, a ty bez DSA. Skutečné imunologické riziko senzibilizovaných KTR bez DSA je stále diskutováno. Některé studie naznačují, že přítomnost nedárcovských specifických anti-HLA protilátek by představovala střední riziko ztráty štěpu a protilátkami zprostředkované rejekce, a jiné, že tyto protilátky neovlivnily výsledek štěpu a riziko BPAR. Prospektivní studie, která porovnávala rATG a basiliximab nedávno potvrdila, že rATG by měl být použit u senzibilizovaných KTR s nízkým množstvím DSA detekovatelným pomocí testu SAB. Konečně rovnice přínosu a rizika protilátek deplečních lymfocytů (oproti antagonistům IL2R) zůstává neznámá pouze u senzibilizovaných KTR bez DSA.

Řešení tohoto problému je velmi důležité, protože rATG má potenciál vyvolat dlouhodobou depleci CD4+ T-buněk, která může trvat mnoho měsíců nebo dokonce mnoho let. Ukázalo se, že tato prodloužená CD4 T-buněčná lymfopenie je spojena se zvýšením morbidity a mortality po transplantaci ledviny. Hluboká lymfopenie CD4 T-buněk (tj. méně než 200-/mm3) skutečně vystavuje nárůstu virové infekce a rATG byl identifikován jako rizikový faktor pro replikaci viru BK (BKv) a infekci cytomegalovirem (CMV). Stále se diskutuje o zvýšení rizika potransplantační lymfoproliferativní poruchy a/nebo solidního karcinomu u pacientů léčených rATG ve srovnání s použitím antagonistů IL2R. Vzhledem k potenciálním vedlejším účinkům souvisejícím s rATG by mělo být použití činidel deplečních lymfocytů omezeno pouze na pacienty, kteří mohou mít prospěch z jeho použití ve srovnání s antagonisty IL2R. Některá transplantační centra ledvin se nedávno rozhodla použít basiliximab místo rATG u senzibilizovaných KTR bez DSA před transplantací, aby se snížilo riziko infekce a malignit. Vyšetřovatelé předložili monocentrickou případovou kontrolní studii, která naznačovala, že basiliximab byl v této specifické populaci spojen s neobvykle vysokým rizikem rejekce a výskytu DSA. Podobné upozornění týkající se basiliximabu bylo nedávno hlášeno v malé prospektivní studii, i když nedostatek síly znemožňuje jakékoli definitivní závěry. Preskripce indukční léčby je v současnosti podle center heterogenní. Tyto výsledky zdůrazňují naléhavou potřebu nové klinické studie ke srovnání basiliximabu a rATG u senzibilizovaných KTR bez již existujících DSA.