Inductie bij ontvangers van gesensibiliseerde niertransplantaten zonder reeds bestaande donorspecifieke antilichamen (INSTEAD)

Niertransplantatie is de eerstelijnsbehandeling van nierziekte in het eindstadium en verbetert de levensverwachting en kwaliteit van leven in vergelijking met dialyse. Het succes van transplantatie is het gevolg van grote vorderingen, met name de ontwikkeling van efficiënte immunosuppressiva. Duizenden niertransplantaties mislukken echter jaarlijks over de hele wereld, en niertransplantaatfalen staat bekend als een belangrijk geval van nierziekte in het eindstadium, wat leidt tot verhoogde morbiditeit, mortaliteit en kosten. Het verbeteren van de transplantaatoverleving is daarom een ​​prioriteit, vooral in een context van orgaantekort.

Er zijn veel risicofactoren voor het verlies van een niertransplantaat geïdentificeerd, maar de allo-immuunrespons blijft de eerste bepalende factor voor het verlies van een niertransplantaat. Bij deze krachtige donorspecifieke immuunrespons zijn tal van effectoren betrokken die schadelijk kunnen zijn voor het transplantaat, zoals T- en B-lymfocyten en antilichamen. Die antilichamen zijn voornamelijk gericht tegen humane leukocytenantigenen (HLA) en DSA's kunnen worden gedetecteerd en geïdentificeerd in serum van gesensibiliseerde KTR's. Alloreactiviteit T-cellen en antilichamen kunnen verschillende categorieën acute en chronische transplantaatschade veroorzaken. Laesies van afstoting, herkend op weefselfragmenten bemonstering door percutane echogeleide kernnaaldtransplantaatbiopsie, worden geclassificeerd en beoordeeld volgens de internationale Banff-classificatie die regelmatig wordt bijgewerkt. Er worden dus twee categorieën van biopsie-bewezen acute afstoting (BPAR) onderscheiden: T-cel-gemedieerde afstoting (TCMR) en antilichaam-gemedieerde afstoting (ABMR). TCMR is een bekende risicofactor voor transplantaatverlies en wordt ook geassocieerd met het optreden van de novo DSA's. ABMR wordt beschouwd als de eerste oorzaak van verlies van niertransplantaat. In tegenstelling tot TCMR, dat meestal gevoelig is voor steroïden, is geen enkele behandeling in staat om de productie van DSA volledig te blokkeren en het proces van ABMR, vooral chronische ABMR, om te keren. Het voorkomen van DSA en de daaropvolgende ABMR is daarom een ​​belangrijke zorg om de uitkomst van niertransplantatie te verbeteren.

Het optreden van DSA na transplantatie (de novo DSA) hangt voornamelijk af van het aantal HLA-mismatches tussen donor en ontvanger en de mate van immunosuppressie. Met betrekking tot immunosuppressie hebben twee klinische onderzoeken een verhoogde incidentie van de novo DSA gemeld bij patiënten die een calcineurineremmervrije onderhoudsbehandeling kregen. Bovendien hebben enkele retrospectieve onderzoeken gesuggereerd dat mycofenolzuur efficiënter zou zijn om de novo DSA-vorming te voorkomen. De standaardbehandeling voor onderhoudsimmunosuppressie is daarom een ​​combinatie van anticalcineurine (tacrolimus heeft ciclosporine de afgelopen twee decennia grotendeels vervangen), mycofenolzuur (mycofenolaatmofetil of maagsapresistent mycofenolaatnatrium) en steroïden. Gegevens over inductietherapie (d.w.z. initiële immunosuppressieve behandeling gegeven tijdens de eerste week na transplantatie) en het risico op de novo DSA en ABMR zijn schaars.

Inductietherapie is een cruciaal onderdeel van de immunosuppressieve behandeling. Het heeft de snelheid van acute transplantaatafstoting bij KTR's verminderd en wordt sterk aanbevolen. Polyklonale lymfocyten-afbrekende antilichamen en interleukine-2-receptor (IL2R)-antagonisten worden daarom wereldwijd veel gebruikt, met een leidende positie voor respectievelijk konijnen-antithymocytenglobuline (rATG, Thymoglobuline®) en basiliximab (Simulect®). Tegenwoordig worden deze twee inductiebehandelingen in de praktijk gebruikt bij niertransplantatie (rATG sinds 1984 en basiliximab sinds 2003). Volgens internationale KDIGO-aanbevelingen zijn IL2R-antagonisten de eerstelijns inductietherapie bij niet-gesensibiliseerde ontvangers met een laag immunologisch risico (niveau 1, graad A), terwijl immunosuppressieve intensivering met behulp van lymfocytendepletiemiddelen gerechtvaardigd is bij hoog-immunologische KTR's (niveau 2, graad A). Deze intensivering wordt ondersteund door twee gerandomiseerde klinische studies die rATG als efficiënter vonden om acute afstoting te voorkomen bij ontvangers met een hoog immunologisch risico.

De huidige zorg is dat de definitie van "immunologisch risico" die in die onderzoeken en internationale aanbevelingen wordt gebruikt, niet langer in overeenstemming is met de huidige klinische praktijk. Het immunologische risico werd inderdaad geschat op basis van het aantal eerdere transplantaties, de leeftijd van de ontvanger, de leeftijd van de donor, etniciteit, het aantal HLA-mismatches en het niveau van sensibilisatie (berekende panel-reactieve antilichamen (cPRA) > 30%), gebaseerd op cytotoxiciteit en ELISA-technieken. Tegenwoordig hebben zeer gevoelige single HLA-antigeen flow bead (SAB) assays de cytotoxiciteit en ELISA-technieken in alle Franse histocompatibiliteitslaboratoria vervangen om kleine hoeveelheden anti-HLA-antilichamen te detecteren en nauwkeurig hun specificiteit te bepalen. Het is dus mogelijk om met grote precisie te karakteriseren of een KTR gesensibiliseerd is (d.w.z. aanwezigheid van een anti-HLA-antilichaam, ongeacht de specificiteit ervan) en anti-HLA-antilichaam heeft dat specifiek is voor DSA. Daarom heeft het brede gebruik van SAB-assays gesensibiliseerde KTR's in twee verschillende groepen gesplitst: die met ten minste één pre-transplantatie DSA, die ongetwijfeld een hoog risico op BPAR en transplantaatverlies hebben, en die zonder DSA. Het werkelijke immunologische risico van de gesensibiliseerde KTR's zonder DSA staat nog steeds ter discussie. Sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat de aanwezigheid van niet-donorspecifieke anti-HLA-antilichamen een gemiddeld risico zou vormen voor transplantaatverlies en door antilichamen gemedieerde afstoting en andere dat deze antilichamen geen invloed hadden op de uitkomst van het transplantaat en het risico op BPAR. Een prospectieve studie waarin rATG en basiliximab werden vergeleken, heeft onlangs bevestigd dat rATG moet worden gebruikt in gesensibiliseerde KTR's met een lage hoeveelheid DSA die detecteerbaar is met behulp van de SAB-assay. Ten slotte blijft de baten-risicovergelijking van lymfocytenafbrekende antilichamen (versus IL2R-antagonisten) alleen onbekend in gesensibiliseerde KTR's zonder DSA.

Het aanpakken van deze zorg is erg belangrijk omdat rATG het potentieel heeft om langdurige CD4+ T-celdepletie te veroorzaken die vele maanden of zelfs vele jaren kan aanhouden. Er is aangetoond dat deze langdurige CD4 T-cellymfopenie gepaard gaat met een toename van de morbiditeit en mortaliteit na niertransplantatie. Ernstige CD4 T-cellymfopenie (d.w.z. minder dan 200-/mm3) stelt inderdaad bloot aan een toename van virale infectie en rATG is geïdentificeerd als een risicofactor voor BK-virus (BKv) replicatie en cytomegalovirus (CMV) infectie. De toename van het risico op post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening en/of solide kanker bij patiënten die met rATG worden behandeld in vergelijking met het gebruik van IL2R-antagonisten, staat nog steeds ter discussie. Vanwege de mogelijke bijwerkingen die verband houden met rATG, moet het gebruik van lymfocytendepletiemiddelen worden beperkt tot patiënten die baat kunnen hebben bij het gebruik ervan in vergelijking met IL2R-antagonisten. Sommige niertransplantatiecentra hebben onlangs besloten om vóór de transplantatie basiliximab te gebruiken in plaats van rATG in gesensibiliseerde KTR zonder DSA, om het risico op infectie en maligniteiten te verkleinen. Onderzoekers voerden een monocentrische case-control-studie uit die suggereerde dat basiliximab in verband werd gebracht met een ongewoon hoog risico op afstoting en DSA-verschijning in deze specifieke populatie. Een soortgelijke waarschuwing met betrekking tot basiliximab is onlangs gemeld in een kleine prospectieve studie, ook al sluit een gebrek aan power definitieve conclusies uit. Het voorschrijven van inductiebehandelingen is momenteel heterogeen volgens de centra. Deze resultaten benadrukken de dringende behoefte aan een nieuwe klinische studie om basiliximab en rATG te vergelijken in gesensibiliseerde KTR zonder reeds bestaande DSA's.