Indução em receptores de transplante renal sensibilizados sem anticorpos pré-existentes específicos do doador (INSTEAD)

O transplante renal é o tratamento de primeira linha da doença renal terminal, melhorando a expectativa e a qualidade de vida em comparação com a diálise. O sucesso do transplante é consequência de grandes avanços, principalmente o desenvolvimento de drogas imunossupressoras eficientes. No entanto, milhares de transplantes renais falham anualmente em todo o mundo, e a falha do aloenxerto renal é conhecida como um caso importante de doença renal terminal, levando ao aumento da morbidade, mortalidade e custos. Melhorar a sobrevida do enxerto é, portanto, uma prioridade, especialmente em um contexto de escassez de órgãos.

Muitos fatores de risco de perda do enxerto renal foram identificados, mas a resposta aloimune continua sendo o primeiro determinante da perda do enxerto. Essa poderosa resposta imune específica do doador envolve numerosos efetores que podem ser prejudiciais ao enxerto, como linfócitos T e B e anticorpos. Esses anticorpos são dirigidos principalmente contra antígenos leucocitários humanos (HLA) e os DSA podem ser detectados e identificados no soro de KTRs sensibilizados. Células T de alorreatividade e anticorpos podem induzir categorias distintas de danos agudos e crônicos ao enxerto. As lesões de rejeição, reconhecidas na amostragem de fragmentos de tecido por biópsia percutânea com agulha grossa guiada por ultrassom, são classificadas e graduadas de acordo com a classificação internacional de Banff, que é atualizada regularmente. Duas categorias de rejeições agudas comprovadas por biópsia (BPAR) são assim distinguidas: rejeição mediada por células T (TCMR) e rejeição mediada por anticorpos (ABMR). O TCMR é um fator de risco bem conhecido de perda do enxerto e também associado ao aparecimento subsequente de ADS de novo. A RMA é considerada a primeira causa de perda do enxerto renal. Ao contrário do TCMR, que geralmente é sensível a esteróides, nenhum tratamento é capaz de bloquear completamente a produção de DSA e reverter o processo de ABMR, especialmente ABMR crônica. Prevenir o aparecimento de DSA e subsequente ABMR é, portanto, uma grande preocupação para melhorar o resultado do transplante renal.

O aparecimento de DSA após o transplante (de novo DSA) depende principalmente do número de incompatibilidades de HLA entre doador e receptor e do nível de imunossupressão. Em relação à imunossupressão, dois ensaios clínicos relataram um aumento da incidência de DSA de novo em pacientes recebendo tratamento de manutenção livre de inibidores de calcineurina. Além disso, alguns estudos retrospectivos sugeriram que o ácido micofenólico seria mais eficiente para prevenir a formação de DSA de novo. O tratamento padrão para imunossupressão de manutenção é, portanto, uma combinação de anticineurina (o tacrolimus substituiu amplamente a ciclosporina nas últimas duas décadas), ácido micofenólico (micofenolato de mofetil ou micofenolato de sódio com revestimento entérico) e esteroides. Os dados sobre terapia de indução (ou seja, tratamento imunossupressor inicial administrado durante a primeira semana pós-transplante) e risco de DSA e ABMR de novo são escassos.

A terapia de indução é um componente essencial do tratamento imunossupressor. Diminuiu a taxa de rejeição aguda de aloenxertos em KTRs e é fortemente recomendado. Anticorpos policlonais depletores de linfócitos e antagonistas do receptor de interleucina-2 (IL2R) são amplamente utilizados em todo o mundo, com uma posição de liderança para globulina antitimócito de coelho (rATG, Thymoglobulin®) e basiliximab (Simulect®), respectivamente. Hoje, esses dois tratamentos de indução são usados ​​na prática comum em transplante renal (rATG desde 1984 e basiliximab desde 2003). De acordo com as recomendações internacionais do KDIGO, os antagonistas de IL2R são a terapia de indução de primeira linha em receptores de baixo risco imunológico não sensibilizados (nível 1, grau A), enquanto a intensificação imunossupressora usando agentes depletores de linfócitos é garantida em KTRs de alto risco imunológico (nível 2, grau A). Essa intensificação é corroborada por dois ensaios clínicos randomizados que constataram que o rATG é mais eficiente na prevenção da rejeição aguda em receptores de alto risco imunológico.

A preocupação atual é que a definição de "risco imunológico" usada nesses estudos e recomendações internacionais não esteja mais alinhada com as práticas clínicas atuais. De fato, o risco imunológico foi estimado pelo número de transplantes anteriores, idade do receptor, idade do doador, etnia, número de incompatibilidades de HLA e nível de sensibilização (anticorpos reativos ao painel calculados (cPRA) > 30%), com base na citotoxicidade e técnicas de ELISA. Hoje em dia, ensaios de fluxo de antígeno único HLA (SAB) altamente sensíveis substituíram as técnicas de citotoxicidade e ELISA em todos os laboratórios franceses de histocompatibilidade para detectar baixas quantidades de anticorpos anti-HLA e determinar com precisão sua especificidade. Portanto, é possível caracterizar com grande precisão se um KTR é sensibilizado (ou seja, presença de qualquer anticorpo anti-HLA, independente de sua especificidade) e possuir anticorpo anti-HLA específico para DSA. Portanto, o amplo uso de ensaios SAB dividiu os KTRs sensibilizados em dois grupos distintos: aqueles com pelo menos um DSA pré-transplante, que têm indubitavelmente um alto risco de BPAR e perda do enxerto, e aqueles sem DSA. O risco imunológico real dos KTRs sensibilizados sem DSA ainda é debatido. Alguns estudos sugeriram que a presença de anticorpos anti-HLA específicos de não doadores representaria um risco intermediário de perda do enxerto e rejeição mediada por anticorpos e outros que esses anticorpos não afetaram o resultado do enxerto e o risco de BPAR. Um estudo prospectivo que comparou rATG e basiliximab confirmou recentemente que rATG deve ser usado em KTRs sensibilizados com baixa quantidade de DSA detectável usando o ensaio SAB. Finalmente, a equação benefício-risco de anticorpos depletores de linfócitos (versus antagonistas de IL2R) permanece desconhecida apenas em KTRs sensibilizados sem DSA.

Abordar essa preocupação é muito importante porque o rATG tem o potencial de induzir a depleção duradoura de células T CD4+, que pode durar muitos meses ou mesmo anos. Essa linfopenia prolongada de células T CD4 mostrou estar associada a um aumento da morbidade e mortalidade após o transplante renal. De fato, linfopenia profunda de células T CD4 (ou seja, menos de 200-/mm3) expõe a um aumento de infecção viral e rATG foi identificado como um fator de risco para replicação do vírus BK (BKv) e infecção por citomegalovírus (CMV). O aumento do risco de distúrbio linfoproliferativo pós-transplante e/ou câncer sólido em pacientes tratados com rATG em comparação com o uso de antagonistas de IL2R ainda está em debate. Devido aos potenciais efeitos colaterais relacionados ao rATG, o uso de agentes depletores de linfócitos deve ser limitado apenas a pacientes que possam se beneficiar de seu uso em comparação com os antagonistas de IL2R. Alguns centros de transplante renal decidiram recentemente usar basiliximab em vez de rATG em KTR sensibilizado sem DSA antes do transplante, a fim de diminuir o risco de infecção e malignidades. Os investigadores publicaram um estudo caso-controle monocêntrico que sugeria que o basiliximabe estava associado a um alto risco incomum de rejeição e aparecimento de DSA nessa população específica. Alerta semelhante em relação ao basiliximabe foi relatado recentemente em um pequeno estudo prospectivo, embora a falta de poder impeça quaisquer conclusões definitivas. A prescrição do tratamento de indução é atualmente heterogênea de acordo com os centros. Esses resultados destacam a necessidade urgente de um novo ensaio clínico para comparar basiliximabe e rATG em KTR sensibilizado sem DSAs pré-existentes.