在没有预先存在的供体特异性抗体的情况下诱导致敏肾移植受者 (INSTEAD)

肾移植是终末期肾病的一线治疗，与透析相比可提高预期寿命和生活质量。 移植的成功是重大进步的结果，尤其是有效免疫抑制药物的开发。 然而，全世界每年有数以千计的肾脏移植失败，而肾脏同种异体移植失败被认为是终末期肾病的重要病例，导致发病率、死亡率和成本增加。 因此，提高移植物存活率是当务之急，尤其是在器官短缺的情况下。

已经确定了肾移植物丢失的许多危险因素，但同种免疫反应仍然是移植物丢失的首要决定因素。 这种强大的供体特异性免疫反应涉及许多可能对移植物有害的效应物，例如 T 和 B 淋巴细胞和抗体。 这些抗体主要针对人类白细胞抗原 (HLA)，并且可以在致敏 KTR 的血清中检测和鉴定 DSA。 同种异体反应性 T 细胞和抗体可能会诱发不同类别的急性和慢性移植物损伤。 根据定期更新的国际班夫分类对排斥性病变进行分类和分级，这些病变是通过经皮超声引导的核心针移植活检在组织碎片取样中识别出来的。 因此区分了两类经活检证实的急性排斥反应 (BPAR)：T 细胞介导的排斥反应 (TCMR) 和抗体介导的排斥反应 (ABMR)。 TCMR 是众所周知的移植物丢失的危险因素，也与随后的新生 DSA 出现有关。 ABMR 被认为是移植肾失功的首要原因。 与通常对类固醇敏感的 TCMR 相比，没有治疗能够完全阻断 DSA 的产生并逆转 ABMR 的过程，尤其是慢性 ABMR。 因此，防止出现 DSA 和随后的 ABMR 是改善肾移植结果的主要关注点。

移植后 DSA 的出现（从头 DSA）主要取决于供体和受体之间 HLA 错配的数量和免疫抑制水平。 关于免疫抑制，两项临床试验报告了接受无神经钙蛋白抑制剂维持治疗的患者新发 DSA 的发生率增加。 此外，一些回顾性研究表明，霉酚酸可更有效地防止 DSA 从头形成。 因此，维持免疫抑制的标准护理是抗钙调神经磷酸酶（他克莫司在过去二十年中广泛取代了环孢菌素）、麦考酚酸（霉酚酸酯或肠溶霉酚酸钠）和类固醇的组合。 关于诱导治疗（即在移植后第一周给予初始免疫抑制治疗）和新发 DSA 和 ABMR 风险的数据很少。

诱导治疗是免疫抑制治疗的关键组成部分。 它降低了 KTR 中的急性同种异体移植物排斥反应率，强烈推荐使用。 多克隆淋巴细胞耗竭抗体和白介素 2 受体 (IL2R) 拮抗剂因此在世界范围内得到广泛应用，其中兔抗胸腺细胞球蛋白 (rATG, Thymoglobulin®) 和巴利昔单抗 (Simulect®) 处于领先地位。 如今，这两种诱导治疗已广泛用于肾移植（rATG 自 1984 年起，巴利昔单抗自 2003 年起）。 根据国际 KDIGO 推荐，IL2R 拮抗剂是低免疫风险无致敏受者的一线诱导治疗（1 级，A 级），而在高免疫 KTR 中需要使用淋巴细胞耗竭剂进行免疫抑制强化（2 级，A 级） A）。 这种强化得到了两项随机临床试验的支持，这些试验发现 rATG 更有效地预防具有高免疫风险的接受者的急性排斥反应。

目前的担忧是，这些研究和国际推荐中使用的“免疫风险”定义不再符合当前的临床实践。 事实上，免疫风险是根据细胞毒性和 ELISA 技术，通过先前移植的次数、受体年龄、供体年龄、种族、HLA 错配的数量和致敏水平（计算出的面板反应性抗体 (cPRA) > 30%）来估算的。 如今，高度敏感的单一 HLA 抗原流式微珠 (SAB) 检测已取代细胞毒性和 ELISA 技术，在所有法国组织相容性实验室中检测少量抗 HLA 抗体并准确确定其特异性。 因此，可以非常精确地表征 KTR 是否被敏化（即 存在任何抗 HLA 抗体，无论其特异性如何）并且具有对 DSA 具有特异性的抗 HLA 抗体。 因此，SAB 检测的广泛使用将致敏的 KTR 分为两个不同的组：那些至少有一个移植前 DSA 的人，他们无疑具有高风险的 BPAR 和移植物丢失，以及那些没有 DSA 的人。 没有 DSA 的致敏 KTR 的实际免疫风险仍在争论中。 一些研究表明，非供体特异性抗 HLA 抗体的存在将代表移植物丢失和抗体介导的排斥反应的中间风险，而其他研究表明这些抗体不会影响移植物结果和 BPAR 风险。 一项比较 rATG 和巴利昔单抗的前瞻性研究最近证实，rATG 应用于使用 SAB 检测可检测到少量 DSA 的致敏 KTR。 最后，淋巴细胞耗竭抗体（相对于 IL2R 拮抗剂）的收益-风险方程仅在没有 DSA 的致敏 KTR 中仍然未知。

解决这个问题非常重要，因为 rATG 有可能诱导持久的 CD4+ T 细胞耗竭，这种耗竭可能会持续数月甚至数年。 这种长期的 CD4 T 细胞淋巴细胞减少已被证明与肾移植后发病率和死亡率的增加有关。 事实上，严重的 CD4 T 细胞淋巴细胞减少症（即小于 200-/mm3）暴露于病毒感染的增加，并且 rATG 已被确定为 BK 病毒 (BKv) 复制和巨细胞病毒 (CMV) 感染的危险因素。 与使用 IL2R 拮抗剂相比，使用 rATG 治疗的患者移植后淋巴组织增生性疾病和/或实体癌的风险增加仍在争论中。 由于与 rATG 相关的潜在副作用，与 IL2R 拮抗剂相比，淋巴细胞清除剂的使用应仅限于可能受益于其使用的患者。 一些肾移植中心最近决定在移植前未进行 DSA 的致敏 KTR 中使用巴利昔单抗代替 rATG，以降低感染和恶性肿瘤的风险。 研究人员发布了一项单中心病例对照研究，该研究表明巴利昔单抗与这一特定人群中异常高的排斥风险和 DSA 出现有关。 最近在一项小型前瞻性研究中报告了关于巴利昔单抗的类似警告，尽管缺乏权威排除了任何明确的结论。 诱导治疗的处方目前因中心而异。 这些结果突出表明迫切需要一项新的临床试验来比较巴利昔单抗和 rATG 在没有预先存在的 DSA 的情况下致敏 KTR 中的作用。