Induktion bei sensibilisierten Nierentransplantatempfängern ohne vorbestehende spenderspezifische Antikörper (INSTEAD)

Die Nierentransplantation ist die Erstlinienbehandlung von Nierenerkrankungen im Endstadium und verbessert die Lebenserwartung und Lebensqualität im Vergleich zur Dialyse. Der Erfolg der Transplantation ist eine Folge großer Fortschritte, insbesondere der Entwicklung wirksamer immunsuppressiver Medikamente. Allerdings versagen jährlich Tausende von Nierentransplantationen auf der ganzen Welt, und das Versagen von Nieren-Allotransplantaten ist als wichtiger Fall einer Nierenerkrankung im Endstadium bekannt, was zu einer erhöhten Morbidität, Mortalität und Kosten führt. Die Verbesserung des Transplantatüberlebens ist daher eine Priorität, insbesondere im Zusammenhang mit Organknappheit.

Viele Risikofaktoren für den Verlust von Nierentransplantaten wurden identifiziert, aber die Alloimmunantwort bleibt die erste Determinante für den Verlust von Transplantaten. Diese starke spenderspezifische Immunantwort beinhaltet zahlreiche Effektoren, die für das Transplantat schädlich sein können, wie T- und B-Lymphozyten und Antikörper. Diese Antikörper sind hauptsächlich gegen humane Leukozyten-Antigene (HLA) gerichtet und DSAs können im Serum von sensibilisierten KTRs nachgewiesen und identifiziert werden. Alloreaktive T-Zellen und Antikörper können unterschiedliche Kategorien von akuten und chronischen Transplantatschäden induzieren. Abstoßungsläsionen, die an Gewebefragmenten durch perkutane, ultraschallgeführte Kernnadelbiopsie erkannt werden, werden gemäß der regelmäßig aktualisierten internationalen Banff-Klassifikation klassifiziert und eingestuft. Daher werden zwei Kategorien von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungen (BPAR) unterschieden: T-Zell-vermittelte Abstoßung (TCMR) und Antikörper-vermittelte Abstoßung (ABMR). TCMR ist ein bekannter Risikofaktor für den Verlust von Transplantaten und auch mit dem späteren Auftreten von de novo DSAs verbunden. ABMR gilt als die erste Ursache für den Verlust von Nierentransplantaten. Im Gegensatz zur TCMR, die normalerweise gegenüber Steroiden empfindlich ist, ist keine Behandlung in der Lage, die Produktion von DSA vollständig zu blockieren und den Prozess der ABMR, insbesondere der chronischen ABMR, umzukehren. Das Verhindern des Auftretens von DSA und nachfolgender ABMR ist daher ein wichtiges Anliegen, um das Ergebnis einer Nierentransplantation zu verbessern.

Das Auftreten von DSA nach Transplantation (de novo DSA) hängt hauptsächlich von der Anzahl der HLA-Fehlpaarungen zwischen Spender und Empfänger und dem Grad der Immunsuppression ab. In Bezug auf die Immunsuppression wurde in zwei klinischen Studien über eine erhöhte Inzidenz von de novo DSA bei Patienten berichtet, die eine Erhaltungstherapie ohne Calcineurin-Inhibitoren erhielten. Darüber hinaus deuten einige retrospektive Studien darauf hin, dass Mycophenolsäure wirksamer wäre, um die Bildung von de novo DSA zu verhindern. Der Behandlungsstandard für die Aufrechterhaltung der Immunsuppression ist daher eine Kombination aus Anticalcineurin (Tacrolimus hat Ciclosporin in den letzten zwei Jahrzehnten weitgehend ersetzt), Mycophenolsäure (Mycophenolatmofetil oder magensaftresistentes Mycophenolat-Natrium) und Steroiden. Daten über die Induktionstherapie (d. h. anfängliche immunsuppressive Behandlung während der ersten Woche nach der Transplantation) und das Risiko von de novo DSA und ABMR sind rar.

Die Induktionstherapie ist ein zentraler Bestandteil der immunsuppressiven Behandlung. Es hat die Rate der akuten Abstoßung von Allotransplantaten bei KTRs verringert und wird dringend empfohlen. Polyklonale Lymphozyten-depletierende Antikörper und Interleukin-2-Rezeptor (IL2R)-Antagonisten sind daher weltweit weit verbreitet, mit einer führenden Position für Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin (rATG, Thymoglobulin®) bzw. Basiliximab (Simulect®). Heute werden diese beiden Induktionstherapien in der gängigen Praxis bei Nierentransplantationen eingesetzt (rATG seit 1984 und Basiliximab seit 2003). Gemäß den internationalen KDIGO-Empfehlungen sind IL2R-Antagonisten die Erstlinien-Induktionstherapie bei nicht sensibilisierten Empfängern mit niedrigem immunologischem Risiko (Stufe 1, Grad A), während eine immunsuppressive Intensivierung mit lymphozytendepletiven Mitteln bei hochimmunologischen KTRs (Stufe 2, Grad A) gerechtfertigt ist A). Diese Intensivierung wird durch zwei randomisierte klinische Studien gestützt, die rATG als wirksamer zur Verhinderung einer akuten Abstoßung bei Empfängern mit hohem immunologischen Risiko herausfanden.

Derzeit besteht die Sorge, dass die in diesen Studien und internationalen Empfehlungen verwendete Definition des „immunologischen Risikos“ nicht mehr mit der aktuellen klinischen Praxis übereinstimmt. Tatsächlich wurde das immunologische Risiko anhand der Anzahl früherer Transplantationen, des Empfängeralters, des Spenderalters, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl der HLA-Fehlpaarungen und des Sensibilisierungsgrads (berechnete Panel-reaktive Antikörper (cPRA) > 30 %), basierend auf Zytotoxizität und ELISA-Techniken, geschätzt. Heutzutage haben hochempfindliche Einzel-HLA-Antigen-Flow-Bead-Assays (SAB) Zytotoxizitäts- und ELISA-Techniken in allen französischen Histokompatibilitätslabors ersetzt, um geringe Mengen an Anti-HLA-Antikörpern nachzuweisen und ihre Spezifität genau zu bestimmen. Es ist daher möglich, mit großer Genauigkeit zu charakterisieren, ob ein KTR sensibilisiert ist (d. h. Vorhandensein eines beliebigen Anti-HLA-Antikörpers, unabhängig von seiner Spezifität) und einen für DSA spezifischen Anti-HLA-Antikörper aufweist. Daher hat die breite Verwendung von SAB-Assays sensibilisierte KTRs in zwei unterschiedliche Gruppen aufgeteilt: diejenigen mit mindestens einem DSA vor der Transplantation, die zweifellos ein hohes Risiko für BPAR und Transplantatverlust haben, und diejenigen ohne DSA. Das tatsächliche immunologische Risiko der sensibilisierten KTRs ohne DSA wird noch diskutiert. Einige Studien deuten darauf hin, dass das Vorhandensein von nicht spenderspezifischen Anti-HLA-Antikörpern ein mittleres Risiko für Transplantatverlust und Antikörper-vermittelte Abstoßung darstellen würde, und andere, dass diese Antikörper das Transplantatergebnis und das BPAR-Risiko nicht beeinflussen. Eine prospektive Studie, in der rATG und Basiliximab verglichen wurden, hat kürzlich bestätigt, dass rATG bei sensibilisierten KTRs mit geringer Menge an DSA, die mit dem SAB-Assay nachweisbar ist, verwendet werden sollte. Schließlich bleibt die Nutzen-Risiko-Gleichung von lymphozytendepletierenden Antikörpern (gegenüber IL2R-Antagonisten) nur bei sensibilisierten KTRs ohne DSA unbekannt.

Die Behandlung dieses Problems ist sehr wichtig, da rATG das Potenzial hat, eine lang anhaltende CD4+-T-Zell-Depletion zu induzieren, die viele Monate oder sogar viele Jahre andauern kann. Es wurde gezeigt, dass diese verlängerte CD4-T-Zell-Lymphopenie mit einem Anstieg der Morbidität und Mortalität nach einer Nierentransplantation verbunden ist. In der Tat ist eine ausgeprägte CD4-T-Zell-Lymphopenie (d. h. weniger als 200-/mm3) einem Anstieg der Virusinfektion ausgesetzt, und rATG wurde als Risikofaktor für die BK-Virus (BKv)-Replikation und Cytomegalovirus (CMV)-Infektion identifiziert. Die Erhöhung des Risikos einer lymphoproliferativen Erkrankung nach der Transplantation und/oder eines soliden Krebses bei mit rATG behandelten Patienten im Vergleich zur Anwendung von IL2R-Antagonisten wird noch diskutiert. Aufgrund der potenziellen Nebenwirkungen von rATG sollte die Anwendung von Lymphozytendepletionsmitteln nur auf Patienten beschränkt werden, die von ihrer Anwendung im Vergleich zu IL2R-Antagonisten profitieren könnten. Einige Nierentransplantationszentren haben kürzlich entschieden, Basiliximab anstelle von rATG bei sensibilisierten KTR ohne DSA vor der Transplantation zu verwenden, um das Infektions- und Malignomrisiko zu verringern. Die Ermittler drängten auf eine monozentrische Fall-Kontroll-Studie, die darauf hindeutete, dass Basiliximab mit einem ungewöhnlich hohen Risiko für Abstoßungsreaktionen und das Auftreten von DSA in dieser spezifischen Population verbunden war. Eine ähnliche Warnung in Bezug auf Basiliximab wurde kürzlich in einer kleinen prospektiven Studie gemeldet, obwohl der Mangel an Aussagekraft endgültige Schlussfolgerungen ausschließt. Die Verschreibung der Induktionstherapie ist derzeit nach Zentren heterogen. Diese Ergebnisse unterstreichen die dringende Notwendigkeit einer neuen klinischen Studie zum Vergleich von Basiliximab und rATG bei sensibilisierten KTR ohne vorbestehende DSAs.