Indukció szenzitizált vesetranszplantált recipiensekben már létező donor-specifikus antitestek nélkül (INSTEAD)

A veseátültetés a végstádiumú vesebetegség első vonalbeli kezelése, amely javítja a várható élettartamot és az életminőséget a dialízishez képest. A transzplantáció sikere a jelentős előrelépések, különösen a hatékony immunszuppresszív gyógyszerek kifejlesztésének a következménye. Azonban évente több ezer veseátültetés sikertelen szerte a világon, és a veseallograft-elégtelenség a végstádiumú vesebetegség fontos eseteként ismert, ami megnövekedett megbetegedéshez, mortalitáshoz és költségekhez vezet. Ezért a graft túlélésének javítása prioritás, különösen szervhiány esetén.

A veseátültetés elvesztésének számos kockázati tényezőjét azonosították, de az alloimmun válasz továbbra is a graft elvesztésének első meghatározója. Ez az erőteljes donorspecifikus immunválasz számos olyan effektort tartalmaz, amelyek károsak lehetnek a graftra, például T- és B-limfocitákra és antitestekre. Ezek az antitestek elsősorban a humán leukocita antigének (HLA) ellen irányulnak, és a DSA-k kimutathatók és azonosíthatók az érzékenyített KTR-ek szérumában. Az alloreaktivitású T-sejtek és antitestek az akut és krónikus graftkárosodások különböző kategóriáit indukálhatják. A perkután ultrahanggal vezérelt core tűgraft biopsziával végzett szövetfragmens-mintavétel során felismert kilökődési léziókat a nemzetközi Banff-osztályozás szerint osztályozzák és osztályozzák, amelyet rendszeresen frissítenek. A biopsziával bizonyított akut kilökődés (BPAR) két kategóriáját különböztetjük meg: a T-sejtek által közvetített kilökődést (TCMR) és az antitest által közvetített kilökődést (ABMR). A TCMR a graft elvesztésének jól ismert kockázati tényezője, és a későbbi de novo DSA-k megjelenéséhez is kapcsolódik. Az ABMR-t a veseátültetés elvesztésének első okának tekintik. A TCMR-rel ellentétben, amely általában érzékeny a szteroidokra, egyetlen kezelés sem képes teljesen blokkolni a DSA termelődését és megfordítani az ABMR folyamatát, különösen a krónikus ABMR esetében. A DSA és az azt követő ABMR megjelenésének megelőzése ezért a vesetranszplantációs kimenetel javítása szempontjából fő szempont.

A DSA megjelenése a transzplantáció után (de novo DSA) főként a donor és a recipiens közötti HLA eltérések számától és az immunszuppresszió szintjétől függ. Az immunszuppressziót illetően két klinikai vizsgálat számolt be a de novo DSA megnövekedett előfordulásáról kalcineurin-inhibitor-mentes fenntartó kezelésben részesülő betegeknél. Ezenkívül néhány retrospektív tanulmány azt sugallta, hogy a mikofenolsav hatékonyabb lenne a de novo DSA képződés megelőzésében. A fenntartó immunszuppresszió standard ellátása ezért az antikalcineurin (a takrolimusz az elmúlt két évtizedben széles körben felváltotta a ciklosporint), mikofenolsav (mikofenolát-mofetil vagy bélben oldódó bevonatú mikofenolát-nátrium) és szteroidok kombinációja. Az indukciós terápiáról (azaz a transzplantáció utáni első héten adott kezdeti immunszuppresszív kezelésről) és a de novo DSA és ABMR kockázatáról kevés adat áll rendelkezésre.

Az indukciós terápia az immunszuppresszív kezelés kulcsfontosságú eleme. Csökkentette az akut allograft kilökődés arányát a KTR-ekben, és erősen ajánlott. A poliklonális limfocita-depletáló antitesteket és az interleukin-2 receptor (IL2R) antagonistákat így széles körben használják szerte a világon, vezető pozícióval a nyúl anti-timocita globulin (rATG, Thymoglobulin®) és baziliximab (Simulect®) terén. Ma ezt a két indukciós kezelést alkalmazzák a vesetranszplantációban (1984 óta rATG és 2003 óta baziliximab). A nemzetközi KDIGO ajánlások szerint az IL2R antagonisták az első vonalbeli indukciós terápiát jelentik alacsony immunológiai kockázatú, nem szenzitizált recipienseknél (1. szint, A fokozat), míg a magas immunológiai KTR-ekben (2. szint, fokozat) a limfocitadepletív szerekkel végzett immunszuppresszív intenzifikáció indokolt. A). Ezt az intenzifikációt két randomizált klinikai vizsgálat is alátámasztja, amelyek az rATG-t hatékonyabbnak találták az akut kilökődés megelőzésében a magas immunológiai kockázatú recipienseknél.

Jelenleg az aggodalomra ad okot, hogy az „immunológiai kockázat” e vizsgálatokban és nemzetközi ajánlásokban használt meghatározása már nincs összhangban a jelenlegi klinikai gyakorlattal. Valójában az immunológiai kockázatot a korábbi transzplantációk száma, a recipiens életkora, a donor életkora, az etnikai hovatartozás, a HLA eltérések száma és a szenzibilizáció szintje (számított panelreaktív antitestek (cPRA) > 30%) alapján becsülték meg, citotoxicitás és ELISA technikák alapján. Napjainkban minden francia hisztokompatibilitási laboratóriumban a rendkívül érzékeny egyetlen HLA-antigén áramlási gyöngy (SAB) tesztek váltották fel a citotoxicitást és az ELISA technikákat az alacsony mennyiségű anti-HLA antitest kimutatására és azok specifitásának pontos meghatározására. Ezért nagy pontossággal jellemezhető, hogy egy KTR érzékeny-e (pl. bármely anti-HLA antitest jelenléte, annak specifitásától függetlenül), és rendelkezik DSA-ra specifikus anti-HLA antitesttel. Ennélfogva a SAB-tesztek széles körű alkalmazása az érzékenyített KTR-eket két különálló csoportra osztotta: azokra, akiknek legalább egy transzplantáció előtti DSA-ja van, akiknél kétségtelenül magas a BPAR és a graft elvesztésének kockázata, és azokra, akiknél nincs DSA. A DSA nélküli szenzitizált KTR-ek tényleges immunológiai kockázata még mindig vitatott. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a nem donorspecifikus anti-HLA antitestek jelenléte köztes kockázatot jelent a graft elvesztésére és az antitest által közvetített kilökődésre, mások pedig azt, hogy ezek az antitestek nem befolyásolják a graft kimenetelét és a BPAR kockázatát. Egy prospektív tanulmány, amely az rATG-t és a baziliximabot hasonlította össze, a közelmúltban megerősítette, hogy az rATG-t olyan szenzitizált KTR-ekben kell használni, ahol alacsony mennyiségű DSA detektálható SAB-teszttel. Végül, a limfocita-depletáló antitestek haszon-kockázat egyenlete (az IL2R antagonistákkal szemben) csak a DSA-t nem tartalmazó szenzitizált KTR-ekben marad ismeretlen.

Ennek az aggálynak a kezelése nagyon fontos, mert az rATG potenciálisan hosszan tartó CD4+ T-sejt-kiürülést idézhet elő, amely több hónapig vagy akár évekig is eltarthat. Kimutatták, hogy ez az elhúzódó CD4 T-sejtes limfopénia a vesetranszplantációt követő morbiditás és mortalitás növekedésével jár. Valójában a mély CD4 T-sejtes limfopénia (azaz kevesebb, mint 200/mm3) a vírusfertőzés növekedésének teszi ki, és az rATG-t a BK vírus (BKv) replikációja és a citomegalovírus (CMV) fertőzés kockázati tényezőjeként azonosították. Az rATG-vel kezelt betegeknél a transzplantáció utáni limfoproliferatív rendellenesség és/vagy szolid rák kockázatának növekedése az IL2R antagonisták alkalmazásához képest még mindig vita tárgyát képezi. Az rATG-vel kapcsolatos lehetséges mellékhatások miatt a limfocita-lebontó szerek alkalmazását csak azokra a betegekre szabad korlátozni, akiknek az IL2R-antagonistákhoz képest előnyös lehet a használata. Egyes vesetranszplantációs központok a közelmúltban úgy döntöttek, hogy a fertőzés és a rosszindulatú daganatok kockázatának csökkentése érdekében az rATG helyett baziliximabot használnak DSA nélküli érzékenyített KTR-ben. A kutatók egy monocentrikus eset-kontroll vizsgálatot javasoltak, amely arra utalt, hogy a baziliximab szokatlanul magas kilökődési kockázattal és DSA megjelenésével járt ebben a specifikus populációban. Hasonló riasztást jelentettek a baziliximabbal kapcsolatban a közelmúltban egy kis prospektív tanulmányban, bár az erő hiánya kizár minden végleges következtetést. Az indukciós kezelés felírása jelenleg a központok szerint heterogén. Ezek az eredmények rávilágítanak arra, hogy sürgősen szükség van egy új klinikai vizsgálatra a baziliximab és az rATG összehasonlítására szenzitizált KTR-ben, már meglévő DSA-k nélkül.