Induktion hos sensibiliserede nyretransplantationsmodtagere uden allerede eksisterende donorspecifikke antistoffer (INSTEAD)

Nyretransplantation er førstelinjebehandlingen af ​​nyresygdom i slutstadiet, hvilket forbedrer forventet levetid og livskvalitet sammenlignet med dialyse. Succesen med transplantation er en konsekvens af store fremskridt, især udviklingen af ​​effektive immunsuppressive lægemidler. Tusindvis af nyretransplantationer mislykkes dog årligt rundt om i verden, og nyreallograftsvigt er kendt som et vigtigt tilfælde af nyresygdom i slutstadiet, hvilket fører til øget morbiditet, dødelighed og omkostninger. At forbedre transplantatoverlevelsen er derfor en prioritet, især i en sammenhæng med organmangel.

Mange risikofaktorer for tab af nyretransplantat er blevet identificeret, men alloimmunrespons er fortsat den første determinant for tab af graft. Denne kraftfulde donorspecifikke immunrespons involverer adskillige effektorer, der kan være skadelige for transplantatet, såsom T- og B-lymfocytter og antistoffer. Disse antistoffer er hovedsageligt rettet mod humane leukocytantigener (HLA), og DSA'er kan påvises og identificeres i serum fra sensibiliserede KTR'er. Alloreaktivitet T-celler og antistoffer kan inducere forskellige kategorier af akutte og kroniske transplantatskader. Afstødningslæsioner, genkendt på vævsfragmenter, der er udtaget ved perkutan ultralydsstyret kernenålstransplantatbiopsi, klassificeres og klassificeres i henhold til international Banff-klassifikation, der opdateres regelmæssigt. Der skelnes således mellem to kategorier af biopsi-beviste akutte afstødninger (BPAR): T-cellemedieret afstødning (TCMR) og antistofmedieret afstødning (ABMR). TCMR er en velkendt risikofaktor for grafttab og også forbundet med efterfølgende de novo DSAs udseende. ABMR betragtes som den første årsag til nyretransplantattab. I modsætning til TCMR, der normalt er følsom over for steroider, er ingen behandling i stand til fuldstændigt at blokere produktionen af ​​DSA og vende processen med ABMR, især kronisk ABMR. Forebyggelse af DSA og efterfølgende ABMR er derfor en stor bekymring for at forbedre resultatet af nyretransplantation.

Udseendet af DSA efter transplantation (de novo DSA) afhænger hovedsageligt af antallet af HLA-mismatch mellem donor og modtager og niveauet af immunsuppression. Med hensyn til immunsuppression har to kliniske forsøg rapporteret en øget forekomst af de novo DSA hos patienter, der får en calcineurinhæmmer-fri vedligeholdelsesbehandling. Derudover har nogle retrospektive undersøgelser antydet, at mycophenolsyre ville være mere effektivt til at forhindre de novo DSA-dannelse. Standard-of-care for vedligeholdelse af immunsuppression er derfor en kombination af anticalcineurin (tacrolimus har i vid udstrækning erstattet cyclosporin i løbet af de sidste to årtier), mycophenolsyre (mycophenolatmofetil eller enterisk coated mycophenolatnatrium) og steroider. Data om induktionsterapi (dvs. initial immunsuppressiv behandling givet i løbet af den første uge efter transplantation) og risiko for de novo DSA og ABMR er sparsomme.

Induktionsterapi er en central komponent i den immunsuppressive behandling. Det har reduceret frekvensen af ​​akut allotransplantatafstødning i KTR'er og anbefales kraftigt. Polyklonale lymfocyt-nedbrydende antistoffer og interleukin-2 receptor (IL2R) antagonister er således udbredt over hele verden med en førende position for henholdsvis kanin anti-thymocyt globulin (rATG, Thymoglobulin®) og basiliximab (Simulect®). I dag anvendes disse to induktionsbehandlinger i almindelig praksis ved nyretransplantation (rATG siden 1984 og basiliximab siden 2003). Ifølge internationale KDIGO-anbefalinger er IL2R-antagonister den første linje induktionsterapi i lav-immunologisk risiko, ingen sensibiliserede recipienter (niveau 1, grad A), mens immunsuppressiv intensivering ved hjælp af lymfocytdepletive midler er berettiget i højimmunologiske KTR'er (niveau 2, grad). EN). Denne intensivering understøttes af to randomiserede kliniske forsøg, der fandt rATG som mere effektiv til at forhindre akut afstødning hos modtagere med høj immunologisk risiko.

Den aktuelle bekymring er, at definitionen af ​​"immunologisk risiko", der anvendes i disse undersøgelser og internationale anbefalinger, ikke længere er i overensstemmelse med den nuværende kliniske praksis. Faktisk blev immunologisk risiko estimeret ud fra antallet af tidligere transplantationer, modtagerens alder, donorens alder, etnicitet, antallet af HLA-mismatches og niveauet af sensibilisering (beregnet panel-reaktive antistoffer (cPRA) > 30%), baseret på cytotoksicitet og ELISA-teknikker. I dag har meget følsomme enkelt HLA-antigen flow perle (SAB) assays erstattet cytotoksicitet og ELISA teknikker i alle franske histokompatibilitetslaboratorier for at påvise lave mængder af anti-HLA antistoffer og nøjagtigt bestemme deres specificitet. Det er derfor muligt med stor præcision at karakterisere, om en KTR er sensibiliseret (dvs. tilstedeværelse af ethvert anti-HLA-antistof, uanset dets specificitet) og har anti-HLA-antistof specifikt for DSA. Derfor har den brede anvendelse af SAB-assays opdelt sensibiliserede KTR'er i to adskilte grupper: dem med mindst én præ-transplantations-DSA, som uden tvivl har en høj risiko for BPAR og grafttab, og dem uden DSA. Den faktiske immunologiske risiko ved de sensibiliserede KTR'er uden DSA diskuteres stadig. Nogle undersøgelser har antydet, at tilstedeværelsen af ​​ikke-donorspecifikke anti-HLA-antistoffer ville repræsentere en mellemliggende risiko for grafttab og antistofmedieret afstødning, og andre, at disse antistoffer ikke påvirkede graftresultatet og risikoen for BPAR. En prospektiv undersøgelse, der sammenlignede rATG og basiliximab, har for nylig bekræftet, at rATG bør anvendes i sensibiliserede KTR'er med en lav mængde DSA, der kan påvises ved hjælp af SAB-assay. Endelig forbliver fordel-risiko-ligningen for lymfocytdepleterende antistoffer (versus IL2R-antagonister) kun ukendt i sensibiliserede KTR'er uden DSA.

At løse denne bekymring er meget vigtig, fordi rATG har potentialet til at inducere langvarig CD4+ T-celleudtømning, som kan vare i mange måneder eller endda i mange år. Denne forlængede CD4 T-celle lymfopeni har vist sig at være forbundet med en stigning i morbiditet og mortalitet efter nyretransplantation. Faktisk udsættes dyb CD4 T-celle lymfopeni (dvs. mindre end 200-/mm3) for en stigning i virusinfektion, og rATG er blevet identificeret som en risikofaktor for BK virus (BKv) replikation og cytomegalovirus (CMV) infektion. Forøgelsen af ​​risikoen for post-transplantation lymfoproliferativ lidelse og/eller solid cancer hos patienter behandlet med rATG sammenlignet med brugen af ​​IL2R-antagonister er stadig under debat. På grund af de potentielle bivirkninger relateret til rATG bør brugen af ​​lymfocytdepleterende midler kun begrænses til patienter, der kan have gavn af dets anvendelse sammenlignet med IL2R-antagonister. Nogle nyretransplantationscentre har for nylig besluttet at bruge basiliximab i stedet for rATG i sensibiliseret KTR uden DSA før transplantation for at mindske risikoen for infektion og maligniteter. Efterforskere gennemførte en monocentrisk case-kontrolundersøgelse, der antydede, at basiliximab var forbundet med en usædvanlig høj risiko for afstødning og DSA-forekomst i denne specifikke population. Lignende advarsel vedrørende basiliximab er for nylig blevet rapporteret i en lille prospektiv undersøgelse, selvom mangel på kraft udelukker nogen endelige konklusioner. Ordinationen af ​​induktionsbehandling er i øjeblikket heterogen ifølge centrene. Disse resultater fremhæver det presserende behov for et nyt klinisk forsøg for at sammenligne basiliximab og rATG i sensibiliseret KTR uden allerede eksisterende DSA'er.