Индукция у сенсибилизированных реципиентов почечного трансплантата без предсуществующих донор-специфических антител (INSTEAD)

Трансплантация почки является терапией первой линии терминальной стадии почечной недостаточности, улучшающей продолжительность и качество жизни по сравнению с диализом. Успех трансплантации является следствием крупных достижений, особенно разработки эффективных иммуносупрессивных препаратов. Тем не менее, тысячи трансплантаций почки ежегодно терпят неудачу во всем мире, а отказ аллотрансплантата почки известен как важный случай терминальной стадии почечной недостаточности, приводящий к увеличению заболеваемости, смертности и затратам. Таким образом, улучшение выживаемости трансплантата является приоритетом, особенно в контексте нехватки органов.

Было идентифицировано множество факторов риска потери почечного трансплантата, но аллоиммунный ответ остается первым определяющим фактором потери трансплантата. Этот мощный донор-специфический иммунный ответ включает многочисленные эффекторы, которые могут быть вредными для трансплантата, такие как Т- и В-лимфоциты и антитела. Эти антитела в основном направлены против антигенов лейкоцитов человека (HLA), а DSA могут быть обнаружены и идентифицированы в сыворотке сенсибилизированных KTRs. Аллореактивные Т-клетки и антитела могут индуцировать различные категории острых и хронических повреждений трансплантата. Поражения отторжения, распознаваемые при заборе фрагментов ткани с помощью чрескожной биопсии толстой иглы под ультразвуковым контролем, классифицируются и классифицируются в соответствии с регулярно обновляемой международной классификацией Banff. Таким образом, выделяют две категории острого отторжения, подтвержденного биопсией (BPAR): отторжение, опосредованное Т-клетками (TCMR), и отторжение, опосредованное антителами (ABMR). TCMR является хорошо известным фактором риска потери трансплантата, а также связанным с последующим появлением DSA de novo. ABMR считается первой причиной потери почечного трансплантата. В отличие от TCMR, который обычно чувствителен к стероидам, никакое лечение не способно полностью заблокировать выработку DSA и обратить вспять процесс ABMR, особенно хронический ABMR. Таким образом, предотвращение появления DSA и последующего ABMR является серьезной проблемой для улучшения результатов трансплантации почки.

Появление DSA после трансплантации (de novo DSA) зависит в основном от количества несовпадений HLA между донором и реципиентом и уровня иммуносупрессии. Что касается иммуносупрессии, в двух клинических исследованиях сообщалось о повышении частоты DSA de novo у пациентов, получающих поддерживающую терапию без ингибиторов кальциневрина. Кроме того, некоторые ретроспективные исследования показали, что микофеноловая кислота более эффективна для предотвращения образования DSA de novo. Таким образом, стандартом лечения для поддерживающей иммуносупрессии является комбинация антикальциневрина (такролимус широко заменил циклоспорин за последние два десятилетия), микофеноловой кислоты (микофенолят мофетил или микофенолат натрия с кишечнорастворимой оболочкой) и стероидов. Данные об индукционной терапии (т. е. первоначальной иммуносупрессивной терапии, проводимой в течение первой недели после трансплантации) и риске развития DSA и ABMR de novo недостаточны.

Индукционная терапия является ключевым компонентом иммуносупрессивного лечения. Это снизило частоту острого отторжения аллотрансплантата у KTRs и настоятельно рекомендуется. Таким образом, поликлональные антитела, разрушающие лимфоциты, и антагонисты рецептора интерлейкина-2 (IL2R) широко используются во всем мире, при этом лидирующие позиции занимают кроличьи антитимоцитарные глобулины (rATG, Thymoglobulin®) и базиликсимаб (Simulect®) соответственно. Сегодня эти два индукционных препарата широко используются при трансплантации почки (rATG с 1984 г. и базиликсимаб с 2003 г.). Согласно международным рекомендациям KDIGO, антагонисты IL2R являются первой линией индукционной терапии у несенсибилизированных реципиентов с низким иммунологическим риском (уровень 1, степень A), в то время как иммуносупрессивная интенсификация с использованием средств, разрушающих лимфоциты, оправдана у реципиентов с высоким иммунологическим статусом (уровень 2, степень А). Эта интенсификация подтверждается двумя рандомизированными клиническими испытаниями, которые показали, что рАТГ более эффективен для предотвращения острого отторжения у реципиентов с высоким иммунологическим риском.

Текущая озабоченность заключается в том, что определение «иммунологического риска», используемое в этих исследованиях и международных рекомендациях, больше не соответствует современной клинической практике. Действительно, иммунологический риск оценивали по количеству предыдущих трансплантаций, возрасту реципиента, возрасту донора, этнической принадлежности, количеству несовпадений HLA и уровню сенсибилизации (расчетные панельные реактивные антитела (cPRA)> 30%), на основании цитотоксичности и методов ELISA. В настоящее время во всех французских лабораториях гистосовместимости высокочувствительные анализы с одним HLA-антигенным потоком (SAB) заменили методы цитотоксичности и ELISA для обнаружения низких количеств анти-HLA-антител и точного определения их специфичности. Таким образом, можно с большой точностью определить, является ли KTR сенсибилизированным (т. наличие любого анти-HLA-антитела, независимо от его специфичности) и имеет анти-HLA-антитело, специфичное для DSA. Следовательно, широкое использование SAB-тестов разделило сенсибилизированных KTRs на две отдельные группы: те, у кого есть хотя бы один DSA перед трансплантацией, у которых, несомненно, высокий риск BPAR и потери трансплантата, и те, у кого нет DSA. Фактический иммунологический риск сенсибилизированных KTRs без DSA все еще обсуждается. В некоторых исследованиях предполагалось, что присутствие недонорских специфических анти-HLA-антител будет представлять собой промежуточный риск потери трансплантата и опосредованного антителами отторжения, а в других исследованиях эти антитела не влияли на исход трансплантации и риск BPAR. Проспективное исследование, в котором сравнивали rATG и базиликсимаб, недавно подтвердило, что rATG следует использовать у сенсибилизированных KTRs с низким количеством DSA, обнаруживаемым с помощью анализа SAB. Наконец, соотношение пользы и риска антител, истощающих лимфоциты (по сравнению с антагонистами IL2R), остается неизвестным только для сенсибилизированных KTRs без DSA.

Решение этой проблемы очень важно, поскольку rATG может вызывать длительное истощение CD4+ T-клеток, которое может продолжаться в течение многих месяцев или даже многих лет. Было показано, что эта длительная лимфопения CD4 Т-клеток связана с увеличением заболеваемости и смертности после трансплантации почки. Действительно, глубокая Т-клеточная лимфопения CD4 (т. е. менее 200 клеток/мкл) подвергает риску усиление вирусной инфекции, а rATG был идентифицирован как фактор риска репликации вируса BK (BKv) и инфекции цитомегаловирусом (CMV). Вопрос о повышении риска посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания и/или солидного рака у пациентов, получавших rATG, по сравнению с пациентами, получавшими антагонисты IL2R, все еще обсуждается. Из-за потенциальных побочных эффектов, связанных с rATG, использование агентов, истощающих лимфоциты, должно быть ограничено только пациентами, которые могут получить пользу от их использования по сравнению с антагонистами IL2R. Некоторые центры трансплантации почек недавно решили использовать базиликсимаб вместо рАТГ в сенсибилизированных KTR без DSA перед трансплантацией, чтобы снизить риск инфекции и злокачественных новообразований. Исследователи опубликовали моноцентровое исследование случай-контроль, в котором предполагалось, что базиликсимаб был связан с необычайно высоким риском отторжения и появления DSA в этой конкретной популяции. Аналогичное предупреждение в отношении базиликсимаба было недавно сообщено в небольшом проспективном исследовании, хотя недостаток мощности исключает какие-либо окончательные выводы. Назначение индукционного лечения в настоящее время неоднородно по центрам. Эти результаты подчеркивают настоятельную необходимость нового клинического исследования для сравнения базиликсимаба и рАТГ у сенсибилизированных KTR без ранее существовавших DSA.