Indukcja u uczulonych biorców przeszczepu nerki bez istniejących wcześniej przeciwciał swoistych dla dawcy (INSTEAD)

Przeszczep nerki jest leczeniem pierwszego rzutu schyłkowej niewydolności nerek, poprawiającym oczekiwaną długość i jakość życia w porównaniu z dializami. Sukces transplantologii jest konsekwencją ogromnego postępu, zwłaszcza opracowania skutecznych leków immunosupresyjnych. Jednak tysiące przeszczepów nerek co roku kończy się niepowodzeniem na całym świecie, a niewydolność alloprzeszczepu nerki jest znana jako ważny przypadek schyłkowej niewydolności nerek, co prowadzi do zwiększonej zachorowalności, śmiertelności i kosztów. Poprawa przeżywalności przeszczepu jest zatem priorytetem, zwłaszcza w kontekście niedoboru narządów.

Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka utraty przeszczepu nerki, ale odpowiedź alloimmunologiczna pozostaje pierwszym wyznacznikiem utraty przeszczepu. Ta potężna specyficzna odpowiedź immunologiczna dawcy obejmuje liczne efektory, które mogą być szkodliwe dla przeszczepu, takie jak limfocyty T i B oraz przeciwciała. Przeciwciała te są skierowane głównie przeciwko antygenom ludzkich leukocytów (HLA), a DSA można wykrywać i identyfikować w surowicy uczulonych KTR. Alloreaktywne limfocyty T i przeciwciała mogą wywoływać różne kategorie ostrych i przewlekłych uszkodzeń przeszczepu. Zmiany odrzucające, rozpoznane na fragmentach tkanek pobranych za pomocą przezskórnej biopsji przeszczepu gruboigłowego pod kontrolą USG, są klasyfikowane i oceniane zgodnie z międzynarodową klasyfikacją Banffa, która jest regularnie aktualizowana. Wyróżnia się zatem dwie kategorie ostrych odrzuceń potwierdzonych biopsją (BPAR): odrzucenie za pośrednictwem komórek T (TCMR) i odrzucenie za pośrednictwem przeciwciał (ABMR). TCMR jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka utraty przeszczepu, a także związanym z późniejszym pojawieniem się DSA de novo. ABMR jest uważana za pierwszą przyczynę utraty przeszczepu nerki. W przeciwieństwie do TCMR, który zwykle jest wrażliwy na sterydy, żadna terapia nie jest w stanie całkowicie zablokować produkcji DSA i odwrócić procesu ABMR, zwłaszcza przewlekłego ABMR. Zapobieganie pojawieniu się DSA i późniejszego ABMR jest zatem głównym problemem w celu poprawy wyników przeszczepu nerki.

Pojawienie się DSA po transplantacji (de novo DSA) zależy głównie od liczby niezgodności HLA między dawcą a biorcą oraz stopnia immunosupresji. Jeśli chodzi o immunosupresję, w dwóch badaniach klinicznych odnotowano zwiększoną częstość występowania DSA de novo u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące bez inhibitora kalcyneuryny. Ponadto niektóre badania retrospektywne sugerują, że kwas mykofenolowy byłby bardziej skuteczny w zapobieganiu powstawaniu de novo DSA. Standardowe postępowanie w podtrzymującej immunosupresji jest zatem połączeniem antykalcyneuryny (takrolimus w dużej mierze zastąpił cyklosporynę w ciągu ostatnich dwóch dekad), kwasu mykofenolowego (mykofenolan mofetylu lub mykofenolan sodu powlekany dojelitowo) i steroidów. Dane dotyczące terapii indukcyjnej (tj. wstępnego leczenia immunosupresyjnego zastosowanego w pierwszym tygodniu po transplantacji) oraz ryzyka DSA i ABMR de novo są skąpe.

Terapia indukcyjna jest kluczowym elementem leczenia immunosupresyjnego. Zmniejszyło to częstość ostrego odrzucenia alloprzeszczepu w KTR i jest zdecydowanie zalecane. Poliklonalne przeciwciała niszczące limfocyty i antagoniści receptora interleukiny-2 (IL2R) są zatem szeroko stosowane na całym świecie, z wiodącą pozycją odpowiednio dla króliczej globuliny antytymocytowej (rATG, Thymoglobulin®) i bazyliksimabu (Simulect®). Obecnie te dwa sposoby leczenia indukcyjnego są stosowane w powszechnej praktyce przeszczepiania nerek (rATG od 1984 r. i bazyliksymab od 2003 r.). Zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami KDIGO antagoniści IL2R są terapią indukcyjną pierwszego rzutu u biorców niskiego ryzyka immunologicznego bez uczulenia (stopień 1, stopień A), natomiast intensyfikacja immunosupresyjna z zastosowaniem środków zmniejszających liczbę limfocytów jest uzasadniona w KTR o wysokim stopniu odporności (stopień 2, stopień A). Ta intensyfikacja jest poparta dwoma randomizowanymi badaniami klinicznymi, w których stwierdzono, że rATG jest skuteczniejszy w zapobieganiu ostremu odrzuceniu przeszczepu u biorców z wysokim ryzykiem immunologicznym.

Obecne obawy dotyczą tego, że definicja „ryzyka immunologicznego” zastosowana w tych badaniach i zaleceniach międzynarodowych nie jest już zgodna z obecną praktyką kliniczną. Rzeczywiście, ryzyko immunologiczne oszacowano na podstawie liczby poprzednich przeszczepów, wieku biorcy, wieku dawcy, pochodzenia etnicznego, liczby niedopasowań HLA i poziomu uczulenia (obliczone przeciwciała reagujące na panel (cPRA) > 30%), w oparciu o cytotoksyczność i techniki ELISA. Obecnie we wszystkich francuskich laboratoriach zgodności tkankowej bardzo czułe testy przepływowe pojedynczych antygenów HLA (SAB) zastąpiły techniki cytotoksyczności i ELISA w celu wykrycia małych ilości przeciwciał anty-HLA i dokładnego określenia ich specyficzności. Dlatego możliwe jest scharakteryzowanie z dużą precyzją, czy KTR jest uczulony (tj. obecność jakiegokolwiek przeciwciała anty-HLA, niezależnie od jego specyficzności) i ma przeciwciała anty-HLA swoiste dla DSA. W związku z tym szerokie zastosowanie testów SAB podzieliło uczulone KTR na dwie odrębne grupy: te z co najmniej jednym DSA przed przeszczepem, które mają niewątpliwie wysokie ryzyko BPAR i utraty przeszczepu, oraz te bez DSA. Rzeczywiste ryzyko immunologiczne uczulonych KTR bez DSA jest nadal przedmiotem dyskusji. Niektóre badania sugerowały, że obecność przeciwciał anty-HLA nieswoistych dla dawcy stanowiłaby pośrednie ryzyko utraty przeszczepu i odrzucenia za pośrednictwem przeciwciał, a inne, że te przeciwciała nie miały wpływu na wynik przeszczepu i ryzyko BPAR. Prospektywne badanie porównujące rATG i bazyliksymab niedawno potwierdziło, że rATG należy stosować w uczulonych KTR z małą ilością DSA wykrywalną za pomocą testu SAB. Wreszcie, stosunek korzyści do ryzyka przeciwciał zubożających limfocyty (w porównaniu z antagonistami IL2R) pozostaje nieznany tylko w uczulonych KTR bez DSA.

Rozwiązanie tego problemu jest bardzo ważne, ponieważ rATG może wywołać długotrwałe wyczerpanie limfocytów T CD4+, które może trwać wiele miesięcy, a nawet lat. Wykazano, że ta przedłużona limfopenia limfocytów T CD4 jest związana ze wzrostem zachorowalności i śmiertelności po przeszczepie nerki. Rzeczywiście, głęboka limfopenia limfocytów T CD4 (tj. poniżej 200-/mm3) naraża na wzrost infekcji wirusowej, a rATG został zidentyfikowany jako czynnik ryzyka replikacji wirusa BK (BKv) i zakażenia wirusem cytomegalii (CMV). Wciąż dyskutuje się o zwiększeniu ryzyka wystąpienia potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej i/lub raka litego u pacjentów leczonych rATG w porównaniu ze stosowaniem antagonistów IL2R. Ze względu na potencjalne działania niepożądane związane z rATG stosowanie leków zmniejszających liczbę limfocytów powinno być ograniczone tylko do pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z ich stosowania w porównaniu z antagonistami IL2R. Niektóre ośrodki przeszczepiania nerek zdecydowały ostatnio o zastosowaniu bazyliksymabu zamiast rATG w uczulonym KTR bez DSA przed przeszczepieniem, aby zmniejszyć ryzyko infekcji i nowotworów złośliwych. Badacze przedstawili monocentryczne badanie kliniczno-kontrolne, które sugerowało, że bazyliksymab był związany z niezwykle wysokim ryzykiem odrzucenia i pojawienia się DSA w tej konkretnej populacji. Podobne ostrzeżenie dotyczące bazyliksymabu zostało niedawno zgłoszone w małym prospektywnym badaniu, chociaż brak mocy wyklucza jakiekolwiek ostateczne wnioski. Recepta na leczenie indukcyjne jest obecnie zróżnicowana w zależności od ośrodków. Wyniki te podkreślają pilną potrzebę nowego badania klinicznego w celu porównania bazyliksimabu i rATG w uczulonym KTR bez wcześniej istniejących DSA.