Induktion hos mottagare av sensibiliserade njurtransplantationer utan redan existerande donatorspecifika antikroppar (INSTEAD)

Njurtransplantation är den första linjens behandling av njursjukdom i slutstadiet, vilket förbättrar förväntad livslängd och livskvalitet jämfört med dialys. Framgången med transplantation är en följd av stora framsteg, särskilt utvecklingen av effektiva immunsuppressiva läkemedel. Men tusentals njurtransplantationer misslyckas årligen runt om i världen, och njurtransplantatsvikt är känt som ett viktigt fall av njursjukdom i slutstadiet, vilket leder till ökad sjuklighet, dödlighet och kostnader. Att förbättra transplantatöverlevnaden är därför en prioritet, särskilt i ett sammanhang med organbrist.

Många riskfaktorer för förlust av njurtransplantat har identifierats, men alloimmunsvaret är fortfarande den första avgörande faktorn för förlust av transplantat. Detta kraftfulla donatorspecifika immunsvar involverar många effektorer som kan vara skadliga för transplantatet, såsom T- och B-lymfocyter och antikroppar. Dessa antikroppar är huvudsakligen riktade mot humana leukocytantigener (HLA) och DSA kan detekteras och identifieras i serum från sensibiliserade KTR. Alloreaktivitet T-celler och antikroppar kan inducera distinkta kategorier av akuta och kroniska transplantatskador. Avstötningsskador, igenkända på provtagning av vävnadsfragment genom perkutan ultraljudsstyrd kärnnålstransplantatbiopsi, klassificeras och graderas enligt internationell Banff-klassificering som uppdateras regelbundet. Två kategorier av biopsibevisade akuta avstötningar (BPAR) särskiljs således: T-cellsmedierad avstötning (TCMR) och antikroppsmedierad avstötning (ABMR). TCMR är en välkänd riskfaktor för transplantatförlust och även associerad med efterföljande de novo DSAs uppkomst. ABMR anses vara den första orsaken till förlust av njurtransplantat. I motsats till TCMR, som vanligtvis är känslig för steroider, kan ingen behandling helt blockera produktionen av DSA och vända processen med ABMR, särskilt kronisk ABMR. Att förhindra uppkomsten av DSA och efterföljande ABMR är därför ett stort problem för att förbättra resultatet av njurtransplantation.

Utseendet av DSA efter transplantation (de novo DSA) beror huvudsakligen på antalet HLA-felmatchningar mellan givare och mottagare och nivån av immunsuppression. När det gäller immunsuppression har två kliniska prövningar rapporterat en ökad förekomst av de novo DSA hos patienter som får underhållsbehandling utan kalcineurinhämmare. Dessutom har vissa retrospektiva studier föreslagit att mykofenolsyra skulle vara mer effektivt för att förhindra de novo DSA-bildning. Vårdstandard för underhållsimmunsuppression är därför en kombination av anticalcineurin (takrolimus har i stor utsträckning ersatt ciklosporin under de senaste två decennierna), mykofenolsyra (mykofenolatmofetil eller enterodragerad mykofenolatnatrium) och steroider. Data om induktionsterapi (d.v.s. initial immunsuppressiv behandling som ges under den första veckan efter transplantation) och risk för de novo DSA och ABMR är knapphändig.

Induktionsterapi är en central del av den immunsuppressiva behandlingen. Det har minskat frekvensen av akut allotransplantatavstötning i KTR och rekommenderas starkt. Polyklonala lymfocytutarmande antikroppar och interleukin-2-receptor (IL2R)-antagonister används därför flitigt runt om i världen, med en ledande position för kanin-antitymocytglobulin (rATG, Thymoglobulin®) respektive basiliximab (Simulect®). Idag används dessa två induktionsbehandlingar i vanlig praxis vid njurtransplantation (rATG sedan 1984 och basiliximab sedan 2003). Enligt internationella KDIGO-rekommendationer är IL2R-antagonister den första linjens induktionsterapi vid lågimmunologisk risk utan sensibiliserade mottagare (nivå 1, grad A), medan immunsuppressiv intensifiering med användning av lymfocytdepleterande medel är motiverad i högimmunologiska KTR (nivå 2, grad). A). Denna intensifiering stöds av två randomiserade kliniska prövningar som fann rATG som mer effektivt för att förhindra akut avstötning hos mottagare med hög immunologisk risk.

Den nuvarande oro är att definitionen av "immunologisk risk" som används i dessa studier och internationella rekommendationer inte längre är i linje med nuvarande klinisk praxis. Den immunologiska risken uppskattades faktiskt av antalet tidigare transplantationer, mottagarens ålder, donatorålder, etnicitet, antal HLA-felmatchningar och nivå av sensibilisering (beräknade panelreaktiva antikroppar (cPRA) > 30%), baserat på cytotoxicitet och ELISA-tekniker. Nuförtiden har mycket känsliga analyser för enkel HLA-antigenflödespärla (SAB) ersatt cytotoxicitet och ELISA-tekniker i alla franska histokompatibilitetslaboratorier för att detektera låga mängder anti-HLA-antikroppar och exakt bestämma deras specificitet. Det är därför möjligt att karakterisera med stor precision om en KTR är sensibiliserad (dvs. närvaro av någon anti-HLA-antikropp, oavsett dess specificitet) och har anti-HLA-antikroppar som är specifik för DSA. Därför har den breda användningen av SAB-analyser delat upp sensibiliserade KTR i två distinkta grupper: de med minst en pre-transplantation DSA, som utan tvekan har en hög risk för BPAR och transplantatförlust, och de utan DSA. Den faktiska immunologiska risken för de sensibiliserade KTR utan DSA diskuteras fortfarande. Vissa studier har föreslagit att närvaron av icke-donatorspecifika anti-HLA-antikroppar skulle representera en mellanliggande risk för transplantatförlust och antikroppsmedierad avstötning och andra att dessa antikroppar inte påverkade transplantatresultatet och risken för BPAR. En prospektiv studie som jämförde rATG och basiliximab har nyligen bekräftat att rATG bör användas i sensibiliserade KTR med låg mängd DSA som kan detekteras med SAB-analys. Slutligen förblir nytta-risk-ekvationen för lymfocytutarmande antikroppar (mot IL2R-antagonister) okänd endast i sensibiliserade KTR utan DSA.

Att ta itu med denna oro är mycket viktigt eftersom rATG har potential att inducera långvarig utarmning av CD4+ T-celler som kan pågå i många månader eller till och med i många år. Denna förlängda CD4 T-cellslymfopeni har visats vara associerad med en ökning av sjuklighet och mortalitet efter njurtransplantation. Faktum är att djup CD4 T-cellslymfopeni (dvs mindre än 200-/mm3) exponeras för en ökning av virusinfektion och rATG har identifierats som en riskfaktor för BK-virus (BKv) replikation och cytomegalovirus (CMV) infektion. Ökningen av risken för post-transplantation lymfoproliferativ störning och/eller solid cancer hos patienter som behandlas med rATG jämfört med användningen av IL2R-antagonister är fortfarande under debatt. På grund av de potentiella biverkningarna relaterade till rATG bör användningen av lymfocytutarmande medel endast begränsas till patienter som kan ha nytta av användningen jämfört med IL2R-antagonister. Vissa njurtransplantationscenter har nyligen beslutat att använda basiliximab istället för rATG i sensibiliserad KTR utan DSA före transplantation, för att minska risken för infektion och maligniteter. Utredarna genomförde en monocentrisk fallkontrollstudie som antydde att basiliximab var associerat med en ovanligt hög risk för avstötning och DSA-utseende i denna specifika population. Liknande varning angående basiliximab har nyligen rapporterats i en liten prospektiv studie även om brist på kraft utesluter några definitiva slutsatser. Förskrivningen av induktionsbehandling är för närvarande heterogen enligt centra. Dessa resultat belyser det akuta behovet av en ny klinisk prövning för att jämföra basiliximab och rATG i sensibiliserade KTR utan redan existerande DSA.