Induzione in destinatari di trapianto di rene sensibilizzati senza anticorpi specifici del donatore preesistenti (INSTEAD)

Il trapianto di rene è il trattamento di prima linea della malattia renale allo stadio terminale, migliorando l'aspettativa di vita e la qualità della vita rispetto alla dialisi. Il successo del trapianto è una conseguenza di importanti progressi, in particolare lo sviluppo di efficaci farmaci immunosoppressivi. Tuttavia, migliaia di trapianti di rene falliscono ogni anno in tutto il mondo e l'insufficienza del trapianto di rene è nota come un caso importante di malattia renale allo stadio terminale, che porta a un aumento della morbilità, della mortalità e dei costi. Migliorare la sopravvivenza del trapianto è quindi una priorità, soprattutto in un contesto di carenza di organi.

Sono stati identificati molti fattori di rischio di perdita del trapianto di rene, ma la risposta alloimmune rimane il primo fattore determinante della perdita del trapianto. Questa potente risposta immunitaria specifica del donatore coinvolge numerosi effettori che possono essere dannosi per l'innesto, come i linfociti T e B e gli anticorpi. Questi anticorpi sono principalmente diretti contro gli antigeni leucocitari umani (HLA) e i DSA possono essere rilevati e identificati nel siero di KTR sensibilizzati. I linfociti T e gli anticorpi di alloreattività possono indurre categorie distinte di danni del trapianto acuti e cronici. Le lesioni da rigetto, riconosciute su prelievo di frammenti di tessuto mediante agobiopsia percutanea ecoguidata, sono classificate e graduate secondo la classificazione internazionale di Banff che viene regolarmente aggiornata. Si distinguono quindi due categorie di rigetto acuto confermato da biopsia (BPAR): rigetto mediato da cellule T (TCMR) e rigetto mediato da anticorpi (ABMR). TCMR è un noto fattore di rischio di perdita del trapianto ed è anche associato alla successiva comparsa di DSA de novo. L'ABMR è considerato la prima causa di perdita del trapianto di rene. Contrariamente alla TCMR, che di solito è sensibile agli steroidi, nessun trattamento è in grado di bloccare completamente la produzione di DSA e invertire il processo di ABMR, in particolare ABMR cronico. Prevenire la comparsa di DSA e il successivo ABMR è quindi una delle principali preoccupazioni per migliorare l'esito del trapianto di rene.

La comparsa di DSA dopo il trapianto (de novo DSA) dipende principalmente dal numero di mismatch HLA tra donatore e ricevente e dal livello di immunosoppressione. Per quanto riguarda l'immunosoppressione, due studi clinici hanno riportato un'aumentata incidenza di DSA de novo in pazienti che ricevevano un trattamento di mantenimento senza inibitori della calcineurina. Inoltre, alcuni studi retrospettivi hanno suggerito che l'acido micofenolico sarebbe più efficace nel prevenire la formazione de novo di DSA. Lo standard di cura per l'immunosoppressione di mantenimento è quindi una combinazione di anticalcineurina (il tacrolimus ha ampiamente sostituito la ciclosporina negli ultimi due decenni), acido micofenolico (micofenolato mofetile o micofenolato di sodio con rivestimento enterico) e steroidi. I dati sulla terapia di induzione (cioè il trattamento immunosoppressivo iniziale somministrato durante la prima settimana post-trapianto) e il rischio di DSA de novo e ABMR sono scarsi.

La terapia di induzione è una componente fondamentale del trattamento immunosoppressivo. Ha ridotto il tasso di rigetto acuto dell'allotrapianto nei KTR ed è fortemente raccomandato. Gli anticorpi policlonali che riducono i linfociti e gli antagonisti del recettore dell'interleuchina-2 (IL2R) sono quindi ampiamente utilizzati in tutto il mondo, con una posizione di leadership rispettivamente per la globulina anti-timociti di coniglio (rATG, Thymoglobulin®) e per il basiliximab (Simulect®). Oggi, questi due trattamenti di induzione sono utilizzati nella pratica comune nel trapianto di rene (rATG dal 1984 e basiliximab dal 2003). Secondo le raccomandazioni internazionali KDIGO, gli antagonisti dell'IL2R sono la terapia di induzione di prima linea nei riceventi non sensibilizzati a basso rischio immunologico (livello 1, grado A), mentre l'intensificazione immunosoppressiva mediante agenti depletivi dei linfociti è giustificata nei KTR ad alto rischio immunologico (livello 2, grado UN). Questa intensificazione è supportata da due studi clinici randomizzati che hanno trovato il rATG più efficiente per prevenire il rigetto acuto nei riceventi con un alto rischio immunologico.

La preoccupazione attuale è che la definizione di "rischio immunologico" utilizzata in quegli studi e nelle raccomandazioni internazionali non sia più in linea con le attuali pratiche cliniche. Infatti, il rischio immunologico è stato stimato in base al numero di precedenti trapianti, all'età del ricevente, all'età del donatore, all'etnia, al numero di disadattamenti HLA e al livello di sensibilizzazione (anticorpi panel-reattivi calcolati (cPRA) > 30%), sulla base della citotossicità e delle tecniche ELISA. Al giorno d'oggi, i test SAB (single HLA-antigen flow bead) altamente sensibili hanno sostituito le tecniche di citotossicità ed ELISA in tutti i laboratori francesi di istocompatibilità per rilevare basse quantità di anticorpi anti-HLA e determinarne accuratamente la specificità. È quindi possibile caratterizzare con grande precisione se un KTR è sensibilizzato (es. presenza di qualsiasi anticorpo anti-HLA, indipendentemente dalla sua specificità) e ha un anticorpo anti-HLA specifico per DSA. Quindi, l'ampio uso dei saggi SAB ha diviso i KTR sensibilizzati in due gruppi distinti: quelli con almeno un DSA pre-trapianto, che hanno indubbiamente un alto rischio di BPAR e perdita del trapianto, e quelli senza DSA. L'effettivo rischio immunologico dei KTR sensibilizzati senza DSA è ancora dibattuto. Alcuni studi hanno suggerito che la presenza di anticorpi anti-HLA non specifici del donatore rappresenterebbe un rischio intermedio di perdita del trapianto e rigetto mediato da anticorpi e altri che questi anticorpi non influenzano l'esito del trapianto e il rischio di BPAR. Uno studio prospettico che ha confrontato rATG e basiliximab ha recentemente confermato che rATG dovrebbe essere utilizzato in KTR sensibilizzati con una bassa quantità di DSA rilevabile utilizzando il test SAB. Infine, l'equazione rischio-beneficio degli anticorpi che riducono i linfociti (rispetto agli antagonisti dell'IL2R) rimane sconosciuta solo nei KTR sensibilizzati senza DSA.

Affrontare questa preoccupazione è molto importante perché rATG ha il potenziale per indurre una deplezione di cellule T CD4+ di lunga durata che può durare per molti mesi o anche per molti anni. Questa linfopenia prolungata delle cellule T CD4 ha dimostrato di essere associata ad un aumento della morbilità e della mortalità dopo il trapianto renale. Infatti, la linfopenia profonda delle cellule T CD4 (cioè inferiore a 200-/mm3) espone a un aumento dell'infezione virale e rATG è stato identificato come un fattore di rischio per la replicazione del virus BK (BKv) e l'infezione da citomegalovirus (CMV). L'aumento del rischio di malattia linfoproliferativa post-trapianto e/o tumore solido nei pazienti trattati con rATG rispetto all'uso di antagonisti dell'IL2R è ancora oggetto di dibattito. A causa dei potenziali effetti collaterali correlati al rATG, l'uso di agenti di deplezione dei linfociti dovrebbe essere limitato solo ai pazienti che potrebbero trarre beneficio dal suo uso rispetto agli antagonisti dell'IL2R. Alcuni centri di trapianto di rene hanno recentemente deciso di utilizzare basiliximab al posto del rATG nei KTR sensibilizzati senza DSA prima del trapianto, al fine di diminuire il rischio di infezione e neoplasie. I ricercatori hanno promosso uno studio caso controllo monocentrico che ha suggerito che basiliximab era associato a un rischio elevato insolito di rigetto e comparsa di DSA in questa specifica popolazione. Un allarme simile riguardo al basiliximab è stato recentemente segnalato in un piccolo studio prospettico anche se la mancanza di potenza preclude qualsiasi conclusione definitiva. La prescrizione del trattamento di induzione è attualmente eterogenea a seconda dei centri. Questi risultati evidenziano l'urgente necessità di un nuovo studio clinico per confrontare basiliximab e rATG in KTR sensibilizzato senza DSA preesistenti.