Induction chez les receveurs de greffe de rein sensibilisés sans anticorps préexistants spécifiques au donneur (INSTEAD)

La transplantation rénale est le traitement de première ligne de l'insuffisance rénale terminale, améliorant l'espérance de vie et la qualité de vie par rapport à la dialyse. Le succès de la transplantation est la conséquence d'avancées majeures, notamment le développement de médicaments immunosuppresseurs efficaces. Cependant, des milliers de greffes de rein échouent chaque année dans le monde, et l'échec de l'allogreffe rénale est connu comme un cas important d'insuffisance rénale terminale, entraînant une augmentation de la morbidité, de la mortalité et des coûts. Améliorer la survie des greffons est donc une priorité, surtout dans un contexte de pénurie d'organes.

De nombreux facteurs de risque de perte du greffon rénal ont été identifiés mais la réponse allo-immune reste le premier déterminant de la perte du greffon. Cette puissante réponse immunitaire spécifique du donneur implique de nombreux effecteurs qui peuvent être nocifs pour le greffon, tels que les lymphocytes T et B et les anticorps. Ces anticorps sont principalement dirigés contre les antigènes leucocytaires humains (HLA) et les DSA peuvent être détectés et identifiés dans le sérum des KTR sensibilisés. Les lymphocytes T alloréactifs et les anticorps peuvent induire des catégories distinctes de lésions aiguës et chroniques du greffon. Les lésions de rejet, reconnues sur prélèvement de fragments tissulaires par biopsie percutanée échoguidée au trocart, sont classées et graduées selon la classification internationale de Banff régulièrement mise à jour. Deux catégories de rejets aigus prouvés par biopsie (BPAR) sont ainsi distinguées : le rejet médié par les lymphocytes T (TCMR) et le rejet médié par les anticorps (ABMR). Le TCMR est un facteur de risque bien connu de perte de greffe et également associé à l'apparition ultérieure de novo de DSA. L'ABMR est considérée comme la première cause de perte de greffon rénal. Contrairement au TCMR, qui est généralement sensible aux stéroïdes, aucun traitement n'est capable de bloquer complètement la production de DSA et d'inverser le processus de l'ABMR, en particulier l'ABMR chronique. Prévenir l'apparition de DSA et d'ABMR subséquent est donc une préoccupation majeure pour améliorer les résultats de la greffe de rein.

L'apparition de DSA après la transplantation (DSA de novo) dépend principalement du nombre de mésappariements HLA entre donneur et receveur et du niveau d'immunosuppression. En ce qui concerne l'immunosuppression, deux essais cliniques ont rapporté une incidence accrue de DSA de novo chez les patients recevant un traitement d'entretien sans inhibiteur de la calcineurine. De plus, certaines études rétrospectives ont suggéré que l'acide mycophénolique serait plus efficace pour prévenir la formation de novo de DSA. La norme de soins pour l'immunosuppression d'entretien est donc une combinaison d'anticalcineurine (le tacrolimus a largement remplacé la cyclosporine au cours des deux dernières décennies), d'acide mycophénolique (mycophénolate mofétil ou mycophénolate de sodium à enrobage entérique) et de stéroïdes. Les données sur le traitement d'induction (c'est-à-dire le traitement immunosuppresseur initial administré au cours de la première semaine post-transplantation) et le risque de DSA de novo et d'ABMR sont rares.

La thérapie d'induction est une composante essentielle du traitement immunosuppresseur. Il a diminué le taux de rejet aigu d'allogreffe dans les KTR et est fortement recommandé. Les anticorps polyclonaux de déplétion lymphocytaire et les antagonistes des récepteurs de l'interleukine-2 (IL2R) sont ainsi largement utilisés dans le monde, avec une position de leader pour la globuline anti-thymocyte de lapin (rATG, Thymoglobulin®) et le basiliximab (Simulect®), respectivement. Aujourd'hui, ces deux traitements d'induction sont utilisés en pratique courante en transplantation rénale (rATG depuis 1984 et basiliximab depuis 2003). Selon les recommandations internationales du KDIGO, les antagonistes de l'IL2R sont le traitement d'induction de première intention chez les receveurs à faible risque immunologique non sensibilisés (niveau 1, grade A), tandis que l'intensification immunosuppressive à l'aide d'agents de déplétion lymphocytaire est justifiée chez les KTR à haut risque immunologique (niveau 2, grade UN). Cette intensification est étayée par deux essais cliniques randomisés qui ont trouvé que le rATG était plus efficace pour prévenir le rejet aigu chez les receveurs à haut risque immunologique.

La préoccupation actuelle est que la définition du « risque immunologique » utilisée dans ces études et les recommandations internationales ne correspond plus aux pratiques cliniques actuelles. En effet, le risque immunologique a été estimé par le nombre de transplantations antérieures, l'âge du receveur, l'âge du donneur, l'origine ethnique, le nombre de mésappariements HLA et le niveau de sensibilisation (anticorps réactifs au panel calculés (cPRA) > 30 %), sur la base de la cytotoxicité et des techniques ELISA. De nos jours, les tests de billes de flux (SAB) à antigène unique HLA très sensibles ont remplacé les techniques de cytotoxicité et ELISA dans tous les laboratoires d'histocompatibilité français pour détecter de faibles quantités d'anticorps anti-HLA et déterminer avec précision leur spécificité. Il est donc possible de caractériser avec une grande précision si un KTR est sensibilisé (i.e. présence de tout anticorps anti-HLA, quelle que soit sa spécificité) et possède un anticorps anti-HLA spécifique de la DSA. Par conséquent, l'utilisation généralisée des tests SAB a divisé les KTR sensibilisés en deux groupes distincts : ceux avec au moins un DSA pré-transplantation, qui ont sans aucun doute un risque élevé de BPAR et de perte de greffon, et ceux sans DSA. Le risque immunologique réel des KTR sensibilisés sans DSA est encore débattu. Certaines études ont suggéré que la présence d'anticorps anti-HLA non spécifiques au donneur représenterait un risque intermédiaire de perte de greffon et de rejet médié par les anticorps et d'autres que ces anticorps n'affectaient pas le résultat de la greffe et le risque de BPAR. Une étude prospective qui a comparé le rATG et le basiliximab a récemment confirmé que le rATG devrait être utilisé dans les KTR sensibilisés avec une faible quantité de DSA détectable à l'aide du test SAB. Enfin, l'équation bénéfice-risque des anticorps de déplétion lymphocytaire (versus antagonistes de l'IL2R) reste inconnue uniquement dans les KTR sensibilisés sans DSA.

Il est très important de répondre à cette préoccupation car le rATG a le potentiel d'induire une déplétion durable des lymphocytes T CD4 + qui peut durer plusieurs mois, voire plusieurs années. Il a été démontré que cette lymphopénie prolongée à lymphocytes T CD4 était associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité après transplantation rénale. En effet, une lymphopénie T CD4 profonde (c'est-à-dire inférieure à 200-/mm3) expose à une augmentation de l'infection virale et le rATG a été identifié comme un facteur de risque de réplication du virus BK (BKv) et d'infection par le cytomégalovirus (CMV). L'augmentation du risque de syndrome lymphoprolifératif post-transplantation et/ou de cancer solide chez les patients traités par rATG par rapport à l'utilisation d'antagonistes de l'IL2R est encore débattue. En raison des effets secondaires potentiels liés au rATG, l'utilisation d'agents de déplétion lymphocytaire doit être limitée uniquement aux patients susceptibles de bénéficier de son utilisation par rapport aux antagonistes de l'IL2R. Certains centres de transplantation rénale ont récemment décidé d'utiliser le basiliximab au lieu du rATG dans le KTR sensibilisé sans DSA avant la transplantation, afin de diminuer le risque d'infection et de tumeurs malignes. Les enquêteurs ont mené une étude cas-témoin monocentrique suggérant que le basiliximab était associé à un risque inhabituellement élevé de rejet et d'apparition de DSA dans cette population spécifique. Une alerte similaire concernant le basiliximab a été récemment rapportée dans une petite étude prospective, même si le manque de puissance empêche toute conclusion définitive. La prescription du traitement d'induction est actuellement hétérogène selon les centres. Ces résultats soulignent le besoin urgent d'un nouvel essai clinique pour comparer le basiliximab et le rATG dans les KTR sensibilisés sans DSA préexistants.