Induktio herkistyneillä munuaissiirteen saajilla ilman jo olemassa olevia luovuttajaspesifisiä vasta-aineita (INSTEAD)

Munuaisensiirto on loppuvaiheen munuaissairauden ensilinjan hoitomuoto, joka parantaa elinajanodotetta ja elämänlaatua dialyysiin verrattuna. Elinsiirron onnistuminen on seurausta suurista edistysaskeleista, erityisesti tehokkaiden immunosuppressiivisten lääkkeiden kehittämisestä. Kuitenkin tuhannet munuaisensiirrot epäonnistuvat vuosittain ympäri maailmaa, ja munuaissiirteen vajaatoiminta tunnetaan tärkeänä loppuvaiheen munuaissairauden tapauksena, mikä lisää sairastuvuutta, kuolleisuutta ja kustannuksia. Siirteen eloonjäämisen parantaminen on siksi ensisijainen tavoite, erityisesti elinpulan yhteydessä.

Monia munuaissiirteen menettämisen riskitekijöitä on tunnistettu, mutta alloimmuunivaste on edelleen ensimmäinen siirteen menetyksen määräävä tekijä. Tämä voimakas luovuttajaspesifinen immuunivaste sisältää lukuisia efektoreita, jotka voivat olla haitallisia siirteelle, kuten T- ja B-lymfosyytit ja vasta-aineet. Nämä vasta-aineet on suunnattu pääasiassa ihmisen leukosyyttiantigeenejä (HLA) vastaan, ja DSA:t voidaan havaita ja tunnistaa herkistyneiden KTR:ien seerumista. Alloreaktiivisuus T-solut ja vasta-aineet voivat aiheuttaa erillisiä akuutteja ja kroonisia siirteen vaurioita. Hyljintäleesiot, jotka tunnistetaan kudosfragmenttien näytteenotossa perkutaanisella ultraääniohjatulla ydinneulasiirteen biopsialla, luokitellaan ja luokitellaan kansainvälisen Banff-luokituksen mukaisesti, jota päivitetään säännöllisesti. Näin ollen biopsialla todistettuja akuutteja hylkimisreaktioita (BPAR) erotetaan kaksi luokkaa: T-soluvälitteinen hylkiminen (TCMR) ja vasta-ainevälitteinen hylkiminen (ABMR). TCMR on hyvin tunnettu siirteen menetyksen riskitekijä, ja se liittyy myös myöhempään de novo DSA: n esiintymiseen. ABMR:tä pidetään ensimmäisenä munuaissiirteen menettämisen syynä. Toisin kuin TCMR, joka on yleensä herkkä steroideille, mikään hoito ei pysty täysin estämään DSA:n tuotantoa ja kääntämään ABMR-prosessia, erityisesti kroonista ABMR:ää. Siksi DSA:n ja sitä seuranneen ABMR:n ilmaantumisen estäminen on suuri huolenaihe munuaisensiirtotuloksen parantamiseksi.

DSA:n esiintyminen transplantaation jälkeen (de novo DSA) riippuu pääasiassa luovuttajan ja vastaanottajan välisten HLA-epävastaavuuksien lukumäärästä ja immunosuppression tasosta. Immunosuppression osalta kaksi kliinistä tutkimusta on raportoinut de novo DSA:n lisääntyneen ilmaantuvuuden potilailla, jotka ovat saaneet kalsineuriinin estäjätöntä ylläpitohoitoa. Lisäksi jotkut retrospektiiviset tutkimukset ovat ehdottaneet, että mykofenolihappo olisi tehokkaampi estämään de novo DSA:n muodostumista. Immunosuppression ylläpitohoito on siksi antikalsineuriinin (takrolimuusi on laajalti korvannut syklosporiinin viimeisen kahden vuosikymmenen aikana), mykofenolihapon (mykofenolaattimofetiili tai enteropäällysteinen mykofenolaattinatrium) ja steroidien yhdistelmä. Tietoa induktiohoidosta (eli ensimmäisestä immunosuppressiivisesta hoidosta, joka annettiin ensimmäisen elinsiirron jälkeisen viikon aikana) ja de novo DSA:n ja ABMR:n riskistä on vähän.

Induktiohoito on keskeinen osa immunosuppressiivisessa hoidossa. Se on vähentänyt akuutin allograftin hyljinnän määrää KTR:issä ja on erittäin suositeltavaa. Polyklonaalisia lymfosyyttejä tuhoavia vasta-aineita ja interleukiini-2-reseptorin (IL2R) antagonisteja käytetään näin ollen laajasti ympäri maailmaa, ja niillä on johtava asema kanin anti-tymosyyttiglobuliinissa (rATG, Thymoglobulin®) ja basiliksimabissa (Simulect®). Nykyään näitä kahta induktiohoitoa käytetään yleisesti munuaisensiirrossa (rATG vuodesta 1984 ja basiliksimabi vuodesta 2003). Kansainvälisten KDIGO-suositusten mukaan IL2R-antagonistit ovat ensilinjan induktiohoito matalan immunologisen riskin, ei herkistyneiden vastaanottajien (taso 1, luokka A), kun taas immunosuppressiivinen tehostaminen käyttämällä lymfosyyttejä tuhoavia aineita on perusteltua korkean immunologisen KTR:n (taso 2, luokka) kohdalla. A). Tätä tehostumista tukevat kaksi satunnaistettua kliinistä tutkimusta, jotka havaitsivat rATG:n olevan tehokkaampi estämään akuutin hylkimisen vastaanottajilla, joilla on korkea immunologinen riski.

Nykyinen huolenaihe on, että näissä tutkimuksissa ja kansainvälisissä suosituksissa käytetty "immunologisen riskin" määritelmä ei ole enää nykyisten kliinisten käytäntöjen mukainen. Itse asiassa immunologinen riski arvioitiin aiempien transplantaatioiden lukumäärällä, vastaanottajan iällä, luovuttajan iällä, etnisyydellä, HLA-epäsopivuuksien lukumäärällä ja herkistymistasolla (lasketut paneelireaktiiviset vasta-aineet (cPRA) > 30 %) sytotoksisuuteen ja ELISA-tekniikoihin perustuen. Nykyään erittäin herkät yksittäisen HLA-antigeenin virtaushelmi (SAB) -määritykset ovat korvanneet sytotoksisuus- ja ELISA-tekniikat kaikissa ranskalaisissa histoyhteensopivuuslaboratorioissa pienten anti-HLA-vasta-aineiden määrien havaitsemiseksi ja niiden spesifisyyden määrittämiseksi tarkasti. Siksi on mahdollista karakterisoida erittäin tarkasti, onko KTR herkistynyt (ts. minkä tahansa anti-HLA-vasta-aineen läsnäolo sen spesifisyydestä riippumatta) ja sillä on DSA:lle spesifinen anti-HLA-vasta-aine. Siksi SAB-määritysten laaja käyttö on jakanut herkistyneet KTR:t kahteen erilliseen ryhmään: niihin, joilla on vähintään yksi ennen siirtoa oleva DSA, joilla on epäilemättä suuri BPAR- ja siirteen menetyksen riski, ja niihin, joilla ei ole DSA:ta. Herkistettyjen KTR:ien todellisesta immunologisesta riskistä ilman DSA:ta keskustellaan edelleen. Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet, että ei-luovuttajaspesifisten anti-HLA-vasta-aineiden läsnäolo edustaisi keskimääräistä riskiä siirteen katoamiselle ja vasta-ainevälitteiselle hylkimisreaktiolle, ja toiset ovat ehdottaneet, että nämä vasta-aineet eivät vaikuttaneet siirteen lopputulokseen ja BPAR-riskiin. Prospektiivinen tutkimus, jossa verrattiin rATG:tä ja basiliksimabia, on äskettäin vahvistanut, että rATG:tä tulisi käyttää herkistetyissä KTR:issä, joissa on pieni määrä DSA:ta, joka on havaittavissa SAB-määrityksellä. Lopuksi, lymfosyyttejä tuhoavien vasta-aineiden hyöty-riskiyhtälö (versus IL2R-antagonistit) jää tuntemattomaksi vain herkistetyissä KTR:issä, joissa ei ole DSA:ta.

Tämän huolen ratkaiseminen on erittäin tärkeää, koska rATG voi aiheuttaa pitkäaikaista CD4+ T-solujen ehtymistä, joka voi kestää useita kuukausia tai jopa vuosia. Tämän pitkittyneen CD4-T-solulymfopenian on osoitettu liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden lisääntymiseen munuaisensiirron jälkeen. Todellakin, syvä CD4-T-solulymfopenia (eli alle 200/mm3) altistaa virusinfektion lisääntymiselle, ja rATG on tunnistettu riskitekijäksi BK-viruksen (BKv) replikaation ja sytomegalovirusinfektion (CMV) syntymiselle. Siirron jälkeisen lymfoproliferatiivisen häiriön ja/tai kiinteän syövän riskin lisääntyminen rATG:llä hoidetuilla potilailla verrattuna IL2R-antagonistien käyttöön on edelleen keskustelun kohteena. rATG:hen liittyvien mahdollisten sivuvaikutusten vuoksi lymfosyyttejä tuhoavien aineiden käyttö tulisi rajoittaa vain potilaisiin, jotka voivat hyötyä sen käytöstä IL2R-antagonistiin verrattuna. Jotkut munuaisensiirtokeskukset ovat äskettäin päättäneet käyttää basiliksimabia rATG:n sijaan herkistetyssä KTR:ssä ilman DSA:ta ennen siirtoa infektio- ja pahanlaatuisten kasvainten riskin vähentämiseksi. Tutkijat painottivat yksikeskistä tapauskontrollitutkimusta, joka ehdotti, että basiliksimabi liittyi epätavallisen korkeaan hylkimisriskiin ja DSA:n esiintymiseen tässä tietyssä populaatiossa. Samanlainen varoitus basiliksimabista on raportoitu hiljattain pienessä prospektiivisessa tutkimuksessa, vaikka tehon puute estää lopullisten johtopäätösten tekemisen. Induktiohoidon määrääminen on tällä hetkellä heterogeenista keskusten mukaan. Nämä tulokset korostavat uuden kliinisen tutkimuksen kiireellistä tarvetta verrata basiliksimabia ja rATG:tä herkistetyssä KTR:ssä ilman olemassa olevia DSA:ita.