シスプラチン不適格で手術可能な高リスク尿路上皮がん患者におけるネオアジュバント PD-1 プラス TIGIT 遮断

包含基準:

1. 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
2. インフォームド コンセント フォームに署名した時点で 18 歳以上の年齢
3. -研究プロトコルを遵守する能力
4. -筋肉浸潤性尿路上皮がんの組織学的または細胞学的に確認された証拠。 これには、筋肉浸潤性疾患 (cT2-4aN0M0) を含む、膀胱切除術 (または腫瘍を切除するための腎尿管切除術) を必要とする患者が含まれる場合があります。 従来のネオアジュバント化学療法の候補ではない、次の高リスクの特徴を持つ患者がこの試験に含まれます。麻酔 (EUA) の下で試験の 3 D 質量。リンパ管浸潤;水腎症（担当医の意見では、これは腫瘍によるものではありません）;尿管、腎盂の高悪性度（グレード 3）の腫瘍、またはこれらの領域の腫瘍で、CT または MRI 画像によって異常な塊として認識できるほど大きな X 線異常を伴うもの 5;前立腺間質または膣壁への直接侵入（すなわち、 cT4a 疾患）。 適格性が不明な患者の場合、最終的な仲裁は治験責任医師によって決定されます。
5. -被験者は、担当医（Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス（ECOG-PS）2、クレアチニンクリアランス（CrCl）2の難聴、グレード> 2の神経障害、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIの心不全）に従って、シスプラチン不適格と見なす必要があります. 膀胱癌における補助療法に関する FDA ガイダンス草案 https://www.fda.gov/media/142544/download) を参照するか、ネオアジュバント療法としてのシスプラチンベースの化学療法を拒否しました。
6. MDアンダーソンがんセンターで膀胱組織の経尿道切除術（TURBT）によって切除された組織。外部の施設で TURBT を完了した場合、それは 3 か月以内である必要があり、この試験に関する相関研究のために、外部の TURBT 腫瘍組織を MD アンダーソンに移さなければなりません。
7. -スクリーニング時に根治目的のR0切除に適格であり、研究登録前に手術担当外科医および関与する腫瘍内科医によって確認されている

8. -計画された切除から6か月以内に実施され、臨床的に示されている場合はスクリーニングで繰り返されるPFTによって評価される、根治目的の外科的切除に適格な十分な肺機能。そして、以下の基準の少なくとも 1 つを満たしています。

   1. 予測される術後 (ppo) 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) および一酸化炭素に対する肺の ppo 拡散能力 (DLCO) >40%
   2. 最大酸素消費量 (VO2max) >15 mL/kg/分
9. ppoFEV1 または ppoDLCO のいずれかが 15 mL/kg/min の場合。
10. PFT が計画切除の 6 か月前に実施された場合、または以前に実施されていない場合は、スクリーニング期間中に実施する必要があります。
11. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 または 1
12. 肺がん死亡リスクを除いた平均余命

13. -適切な血液学的および末端器官および骨髄機能は、次の臨床検査結果によって定義され、研究治療の開始前の14日以内に得られました。

    1. ANC > 1.5 x 109

       /L (1500/μL) 顆粒球コロニー刺激因子サポートなし

    2. リンパ球数 >0.5 x 109

       /L (500/μL)

    3. 血小板数 >100 x109

       /L (100,000/μL) 輸血なし

    4. ヘモグロビン >90 g/L (9 g/dL)

1. 患者は、この基準を満たすために輸血される場合があります。 e. AST、ALT、ALP 25 g/L (2.5 g/dL)

14. 治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合: INR および aPTT

15. 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固療法

16.スクリーニング時のHIV検査が陰性

17.スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性

18.スクリーニング時のB型肝炎表面抗体（HBsAb）検査陽性、または以下のいずれかを伴うスクリーニング時のHBsAb陰性：

を。 Ｂ型肝炎総コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陰性 ｂ． -総HBcAb検査が陽性で、その後B型肝炎ウイルス（HBV）の定量的DNAが500 IU/mL未満。 HBV DNA 検査は、HBsAg 検査が陰性、HBsAb 検査が陰性、および総 HBcAb 検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。 c. -スクリーニング時のC型肝炎ウイルス（HCV）抗体検査が陰性、またはHCV抗体検査が陽性で、その後スクリーニング時にHCV RNA検査が陰性。 HCV RNA検査は、HCV抗体検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。

19. 出産の可能性のある女性の場合：以下に定義されているように、禁欲（異性間性交を控える）または避妊を使用することに同意し、卵子提供を控えることに同意します。

を。女性は禁欲を続けるか避妊法を使用する必要があり、閉経以外の原因が特定されていない 12 か月連続の無月経の失敗率があり、手術 (すなわち、卵巣、卵管、および/または子宮の除去) による永久的な不妊ではありません。または研究者によって決定された別の原因 (例: ミュラー無形成)。 出産の可能性の定義は、現地のガイドラインまたは規制に合わせて調整される場合があります。 c. 失敗率が高い避妊方法の例

d. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の適切な方法ではありません。 現地のガイドラインまたは規制に従って必要な場合は、現地で認められている適切な避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報が現地のインフォームド コンセント フォームに記載されます。 e.試験治療の中止後に妊娠を希望する女性は、試験治療の開始前に卵母細胞の凍結保存に関するアドバイスを求める必要があります。

20. 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）またはコンドームを使用することに同意し、以下に定義されているように精子提供を控えることに同意します。

1. 出産の可能性のある女性パートナーがいる場合、外科的に無菌ではない男性は、禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を使用する必要があります。
2. 妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は、胚の露出を避けるために、治験薬の最終投与後 90 日間の治療期間中は禁欲を続けるか、コンドームを使用する必要があります。
3. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の適切な方法ではありません。 現地のガイドラインまたは規制に従って必要な場合は、現地で認められている適切な避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報が現地のインフォームド コンセント フォームに記載されます。
4. 研究治療の開始後に子供をもうけることを希望する男性は、この研究で使用された薬物に起因する不可逆的な不妊症の可能性があるため、治療前の精子の保存についてアドバイスを受ける必要があります.

除外基準:

1. -研究手順を理解し、従い、および/または遵守する患者の能力を妨げる可能性のある病気または状態
2. -免疫療法、化学療法、または放射線療法を含む、尿路上皮がんに対する以前の治療
3. 軟髄膜疾患の病歴

4. -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症 (自己免疫疾患と免疫不全のより包括的なリストについては、付録 4 を参照してください)、以下にリストされている例外を除きます。

   1. 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。
   2. インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。
   3. 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

   私。発疹はカバーする必要があります

5. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠
6. 活動性結核
7. -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など） 開始前3か月以内 研究治療、不安定な不整脈、または不安定な狭心症
8. -研究治療の開始前4週間以内の主要な外科的処置、または研究中の主要な外科的処置の必要性の予測
9. -スクリーニング前5年以内の尿路上皮がん以外の悪性腫瘍の病歴、ただし、転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍（例：5年OS率> 90％）、適切に治療された子宮頸部の上皮内がんなど、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、非浸潤性乳管がん、またはステージ I の子宮がん
10. -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院、または研究者の意見では、患者の安全に影響を与える可能性のある活動的な感染症が含まれますが、これらに限定されません

11. -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療

    を。予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）を受けている患者は、研究に適格です。

12. -以前の同種幹細胞または固形臓器移植
13. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります
14. -研究治療の開始前4週間以内の弱毒化生ワクチンによる治療、または研究治療中のそのようなワクチンの必要性の予測、チラゴルマブの最終投与後90日以内、またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内
15. HBVの抗ウイルス療法による現在の治療

16. -スクリーニング時のエプスタインバーウイルス（EBV）ウイルスキャプシド抗原免疫グロブリンM（IgM）検査陽性

    を。 急性感染症または慢性活動性感染症の疑いをスクリーニングするために、臨床的に必要な場合は、EBV PCR 検査を実施する必要があります。 EBV PCR検査が陽性の患者は除外されます。

17. -研究治療の開始前42日以内の治験療法による治療
18. -抗CTLA-4、抗PD-1、抗TIGIT、および抗PD-L1治療用抗体を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療。
19. -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびIL-2を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または5回の薬物排除半減期（どちらか長い方） 研究治療の開始前

20. -全身免疫抑制薬による治療（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子-[TNF-]エージェントを含むが、これらに限定されない）研究開始の2週間前、または全身の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究治療中の免疫抑制薬：

    1. -急性の低用量全身免疫抑制薬または全身免疫抑制薬の1回パルス投与（例：コントラストアレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、IND Medical Monitorの確認が得られた後に研究に適格です
    2. ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量（1日あたり10mg未満のプレドニゾン相当）コルチコステロイドを投与された患者は、研究に適格です。
21. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
22. -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブまたはチラゴルマブ製剤の成分に対する既知の過敏症。
23. -妊娠中または授乳中、または試験治療中に妊娠する予定、ティラゴルマブの最終投与後90日以内、アテゾリズマブの最終投与後5か月。 -出産の可能性のある女性は、試験治療開始前の14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。