Neoadjuvant PD-1 Plus TIGIT-blockad hos patienter med cisplatin-icke-berättigad opererbar högrisk-urothelial karcinom

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke
2. Ålder >18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
3. Förmåga att följa studieprotokollet
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade bevis på muskelinvasiv urotelcancer. Detta kan inkludera alla patienter som behöver cystektomi (eller nefroureterektomi för att avlägsna tumörer), inklusive muskelinvasiv sjukdom (cT2-4aN0M0). Patienter med följande högriskegenskaper som inte är kandidater för traditionell neoadjuvant kemoterapi kommer att inkluderas i denna studie: mikropapillära, sarkomatoida och plasmacytoida egenskaper; 3-D-massa på undersökning under anestesi (EUA); lymfvaskulär invasion; hydronefros (såvida det inte enligt den behandlande läkarens åsikt beror detta inte på tumör); höggradiga (grad 3) tumörer i urinledaren, njurbäckenet eller tumörer i dessa områden med röntgenavvikelser som är tillräckligt stora för att kunna kännas igen som en onormal massa med CT- eller MRI-avbildning5; direkt invasion av prostatastroman eller vaginalväggen (dvs. cT4a sjukdom). För patienter vars behörighet är oklart kommer den slutliga skiljedomen att avgöras av huvudutredaren.
5. Försökspersoner måste betraktas som cisplatin olämpliga enligt behandlande läkare (Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG-PS) 2, kreatininclearance (CrCl) 2 hörselnedsättning, grad > 2 neuropati eller New York Heart Association (NYHA) klass III hjärtsvikt . Se FDA utkast till vägledning om adjuvant behandling vid cancer i urinblåsan https://www.fda.gov/media/142544/download) eller har vägrat cisplatinbaserad kemoterapi som neoadjuvant terapi.
6. Vävnadsresektion genom transuretral resektion av blåsvävnad (TURBT) vid MD Anderson Cancer Center; om TURBT genomförs på den externa anläggningen måste det ske inom tre månader och måste överföras utanför TURBT-tumörvävnad till MD Anderson för korrelativ forskning om denna studie.
7. Kvalificerad för R0-resektion med kurativ avsikt vid tidpunkten för screening, vilket bekräftats av den opererande behandlande kirurgen och involverade medicinska onkologen före studieregistreringen

8. Adekvat lungfunktion för att vara berättigad till kirurgisk resektion med kurativ avsikt, utvärderad av PFTs utförda inom 6 månader efter planerad resektion och upprepad vid screening, om kliniskt indicerat, inklusive lungvolymer, spirometri och en diffusionskapacitet; och uppfyller minst ett av följande kriterier:

   1. Förutspådd postoperativ (ppo) forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) och ppo diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid (DLCO) >40 %
   2. Maximal syreförbrukning (VO2max) >15 mL/kg/min
9. Om antingen ppoFEV1 eller ppoDLCO är 15 ml/kg/min.
10. Om PFT utförts före 6 månaders planerad resektion eller inte har utförts tidigare måste de utföras under screeningperioden.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
12. Normal förväntad livslängd, exklusive lungcancerdödlighetsrisken

13. Adekvat hematologisk funktion och ändorgans- och märgfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor

    2. Antal lymfocyter >0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Trombocytantal >100 x 109

       /L (100 000/µL) utan transfusion

    4. Hemoglobin >90 g/L (9 g/dL)

1. Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium. e. AST, ALT och ALP 25 g/L (2,5 g/dL)

14. För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR och aPTT

15. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim

16. Negativt HIV-test vid screening

17. Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

18. Positivt hepatit B-ytantikroppstest (HBsAb) vid screening eller negativt HBsAb vid screening åtföljt av något av följande:

a. Negativ total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) b. Positivt totalt HBcAb-test följt av kvantitativt hepatit B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml. HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett negativt HBsAg-test, ett negativt HBsAb-test och ett positivt totalt HBcAb-test. c. Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV-antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest.

19. För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg, enligt definitionen nedan:

a. Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet), och de är inte permanent infertila på grund av operation (d.v.s. avlägsnande av äggstockar, äggledare och/eller livmoder) eller annan orsak som fastställts av utredaren (t.ex. Müllerian agenesis). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller föreskrifter. c. Exempel på preventivmedel med en felfrekvens på

d. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmetoder. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av avhållsamhet att beskrivas i det lokala formuläret för informerat samtycke. e. Kvinnor som vill bli gravida efter att studiebehandlingen avbrutits bör söka råd om kryokonservering av oocyter innan studiebehandlingen påbörjas.

20. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

1. Med en kvinnlig partner i fertil ålder måste män som inte är kirurgiskt sterila förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på
2. Med en gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlen för att undvika att exponera embryot.
3. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmetoder. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av avhållsamhet att beskrivas i det lokala formuläret för informerat samtycke.
4. Män som skulle vilja skaffa barn efter påbörjad studiebehandling bör informeras om bevarande av spermier före behandling på grund av risken för irreversibel infertilitet till följd av läkemedel som används i denna studie.

Exklusions kriterier:

1. Sjukdom eller tillstånd som kan störa en patients förmåga att förstå, följa och/eller följa studieprocedurer
2. All tidigare terapi för urotelial cancer, inklusive immunterapi, kemoterapi eller strålbehandling
3. Historik av leptomeningeal sjukdom

4. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros (se bilaga 4 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med de undantag som anges nedan.

   1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
   2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

   i. Utslag måste täcka

5. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen
6. Aktiv tuberkulos
7. Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
8. Större kirurgiska ingrepp, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
9. Historik av annan malignitet än urotelcancer inom 5 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens >90%), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen , icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer
10. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som, enligt utredarens åsikt, kan påverka patientsäkerheten

11. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

    a. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.

12. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
13. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
14. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiebehandling, inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
15. Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV

16. Positivt Epstein-Barr-virus (EBV) viralt kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test vid screening

    a. Ett EBV PCR-test bör utföras som kliniskt indicerat för att screena för akut infektion eller misstänkt kronisk aktiv infektion. Patienter med positivt EBV PCR-test exkluderas.

17. Behandling med undersökningsterapi inom 42 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
18. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadbehandlingar, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar.
19. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och IL-2) inom 4 veckor eller 5 halveringstider för läkemedelseliminering (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas

20. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktor-[TNF-] medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicin under studiebehandlingen, med följande undantag:

    1. Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att IND Medical Monitors bekräftelse har erhållits
    2. Patienter som fick mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdos (< 10 mg prednisonekvivalenter per dag) kortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är kvalificerade för studien.
21. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
22. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringen atezolizumab eller tiragolumab.
23. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandling, inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab, 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.