Neoadjuváns PD-1 Plus TIGIT blokád ciszplatinra nem alkalmas, operálható, magas kockázatú urotheliális karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat
2. 18 év feletti életkor a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlap aláírásakor
3. Képes betartani a vizsgálati protokollt
4. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt izominvazív urothelrák. Ez magában foglalhat minden olyan beteget, akinek cystectomiára (vagy nephroureterectomiára) van szüksége a daganatok eltávolítására, beleértve az izominvazív betegséget (cT2-4aN0M0). A következő, nagy kockázatú jellemzőkkel rendelkező, hagyományos neoadjuváns kemoterápiára nem jelölt betegeket bevonják ebbe a vizsgálatba: mikropapilláris, szarkomatoid és plazmacitoid jellemzők; 3-D tömeg vizsgálaton altatásban (EUA); limfovaszkuláris invázió; hidronephrosis (kivéve, ha a kezelőorvos véleménye szerint ez nem daganat miatt van); magas fokú (3. fokozatú) ureter-, vesemedence-daganatok vagy daganatok ezeken a területeken, amelyek radiográfiai eltérései elég nagyok ahhoz, hogy CT- vagy MRI-képalkotással rendellenes tömegként ismerjék fel5; a prosztata stroma vagy a hüvelyfal közvetlen inváziója (pl. cT4a betegség). Azon betegek esetében, akiknek a jogosultsága nem egyértelmű, a végső választottbírósági eljárást a vizsgálóvezető határozza meg.
5. Az alanyokat a kezelőorvos szerint ciszplatinra alkalmatlannak kell tekinteni (Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz (ECOG-PS) 2, kreatinin clearance (CrCl) 2 halláscsökkenés, > 2. fokozatú neuropátia vagy New York Heart Association (NYHA) III. osztályú szívelégtelenség . Lásd az FDA útmutatótervezetét a hólyagrák adjuváns terápiájáról https://www.fda.gov/media/142544/download), vagy elutasította a ciszplatin alapú kemoterápiát, mint neoadjuváns terápiát.
6. Hólyagszövet transzuretrális reszekciójával (TURBT) reszekált szövet az MD Anderson Cancer Centerben; Ha a TURBT-t a külső létesítményben fejezték be, annak három hónapon belül meg kell történnie, és a TURBT-daganatokon kívüli szöveteket át kell adni MD Andersonnak a vizsgálat korrelatív kutatása céljából.
7. Alkalmas R0 reszekcióra gyógyító szándékkal a szűrés időpontjában, amit a műtétet végző sebész és a bevont onkológus a vizsgálati felvétel előtt megerősített

8. Megfelelő tüdőfunkció, amely alkalmas a gyógyító szándékkal végzett sebészeti reszekcióra, amelyet a tervezett reszekciót követő 6 hónapon belül végzett PFT-k értékelnek, és ha klinikailag indokolt, a szűrés során megismétlik, beleértve a tüdő térfogatát, a spirometriát és a diffúziós kapacitást; és megfelel az alábbi kritériumok legalább egyikének:

   1. A becsült posztoperatív (ppo) kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) és a tüdő ppo diffúziós kapacitása szén-monoxidra (DLCO) >40%
   2. Maximális oxigénfogyasztás (VO2max) >15 ml/kg/perc
9. Ha a ppoFEV1 vagy a ppoDLCO 15 ml/kg/perc.
10. Ha a PFT-t a tervezett reszekció 6 hónapja előtt végezték, vagy korábban nem végezték el, azokat a szűrési időszak alatt kell elvégezni.
11. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
12. Normális várható élettartam, a tüdőrák halálozási kockázata nélkül

13. Megfelelő hematológiai és végszervi és csontvelői funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kaptak:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül

    2. Limfocitaszám >0,5x109

       /L (500/µL)

    3. Thrombocytaszám >100x109

       /L (100 000/µL) transzfúzió nélkül

    4. Hemoglobin >90 g/l (9 g/dl)

1. A betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a feltételnek. e. AST, ALT és ALP 25 g/l (2,5 g/dl)

14. Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél: INR és aPTT

15. Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés

16. Negatív HIV-teszt a szűréskor

17. Negatív hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) teszt a szűréskor

18. Pozitív hepatitis B felszíni antitest (HBsAb) teszt a szűréskor, vagy negatív HBsAb a szűréskor, a következők valamelyikével:

a. Negatív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) b. Pozitív teljes HBcAb teszt, majd kvantitatív hepatitis B vírus (HBV) DNS < 500 NE/ml. A HBV DNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek a HBsAg-tesztje negatív, a HBsAb-tesztje negatív és a teljes HBcAb-tesztje pozitív. c. Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV RNS teszt követ a szűréskor. A HCV RNS tesztet csak olyan betegeknél végezzük el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.

19. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátlást alkalmaz, és beleegyezik, hogy tartózkodik a petesejt adományozásától, az alábbiak szerint:

a. A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelynek sikertelensége 12 hónapig tartó amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül, és nem lehetnek tartósan terméketlenek a műtét (azaz petefészkek, petevezetékek és/vagy méh eltávolítása) miatt. vagy a vizsgáló által meghatározott más ok (pl. Mülleri agenesis). A fogamzóképes kor meghatározása módosítható a helyi irányelvekhez vagy előírásokhoz való igazodás érdekében. c. Példák fogamzásgátló módszerekre, amelyek sikertelenségi aránya

d. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elismert megfelelő fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap ismerteti. e. Azoknak a nőknek, akik a vizsgálati kezelés abbahagyása után teherbe szeretnének esni, tanácsot kell kérniük a petesejtek mélyhűtésével kapcsolatban a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

20. Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy óvszert használ, és beleegyezik, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

1. Fogamzóképes korú női partner esetén a műtétileg nem steril férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen a sikertelenség arányát eredményezik.
2. Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig, hogy elkerüljék az embrió feltárását.
3. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elismert megfelelő fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap ismerteti.
4. Azok a férfiak, akik a vizsgálati kezelés megkezdése után gyermeket szeretnének szülni, tanácsot kell adni a spermiumok kezelés előtti konzerválására vonatkozóan, mivel a vizsgálatban alkalmazott gyógyszerek visszafordíthatatlan meddőséget okozhatnak.

Kizárási kritériumok:

1. Betegség vagy állapot, amely megzavarhatja a páciens képességét a vizsgálati eljárások megértésére, követésére és/vagy betartására
2. Az uroteliális rák bármely korábbi terápiája, beleértve az immunterápiát, kemoterápiát vagy sugárterápiát
3. Leptomeningealis betegség története

4. Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex (az autoimmun betegségek és immunhiányos állapotok átfogóbb listáját lásd a 4. mellékletben), az alább felsorolt ​​kivételekkel.

   1. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
   2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
   3. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

   én. A kiütésnek fednie kell

5. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi CT-vizsgálaton
6. Aktív tuberkulózis
7. Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
8. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség
9. A szűrést megelőző 5 éven belül az uroteliális ráktól eltérő rosszindulatú daganatok előfordulása a kórelőzményben, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS arány >90%), mint például megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma , nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ ductalis karcinóma vagy I. stádiumú méhrák
10. Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakteremia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést, vagy bármilyen olyan aktív fertőzést, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a betegbiztonságot

11. Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül

    a. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumot kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.

12. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
13. Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
14. Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének feltételezése a vizsgálati kezelés során, a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül
15. Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával

16. Pozitív Epstein-Barr vírus (EBV) vírus kapszid antigén immunglobulin M (IgM) teszt a szűréskor

    a. A klinikai indikációknak megfelelően EBV PCR tesztet kell végezni az akut fertőzés vagy a feltételezett krónikus aktív fertőzés szűrésére. A pozitív EBV PCR-teszttel rendelkező betegek kizártak.

17. Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 42 napon belül
18. Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT és anti-PD-L1 terápiás antitesteket.
19. Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az IL-2-t) végzett kezelés 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

20. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és daganatellenes nekrózis faktor [TNF-] szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás kezelés szükségességének előrejelzése immunszuppresszív gyógyszeres kezelés a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

    1. Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), az IND Medical Monitor megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
    2. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú (<10 mg prednizon-ekvivalens naponta) kortikoszteroidokat ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt kaptak.
21. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
22. Ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab vagy tiragolumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
23. Terhesség vagy szoptatás, illetve terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt, a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül, az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül. A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.