Bloqueo neoadyuvante de PD-1 más TIGIT en pacientes con carcinoma urotelial de alto riesgo operable no elegible para cisplatino

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Edad >18 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
3. Capacidad para cumplir con el protocolo de estudio.
4. Prueba confirmada histológica o citológicamente de cáncer urotelial invasivo del músculo. Esto puede incluir cualquier paciente que requiera cistectomía (o nefroureterectomía para resecar tumores), incluida la enfermedad con invasión muscular (cT2-4aN0M0). Los pacientes con las siguientes características de alto riesgo que no son candidatos para la quimioterapia neoadyuvante tradicional se incluirán en este ensayo: características micropapilares, sarcomatoides y plasmocitoides; Masa tridimensional en examen bajo anestesia (EUA); invasión linfovascular; hidronefrosis (a menos que, a juicio del médico tratante, no se deba a un tumor); tumores de alto grado (grado 3) del uréter, pelvis renal o tumores en estas áreas con anomalías radiográficas lo suficientemente grandes como para reconocerlas como una masa anormal mediante imágenes por TC o RM5; invasión directa del estroma prostático o de la pared vaginal (es decir, enfermedad cT4a). Para los pacientes cuya elegibilidad no esté clara, el arbitraje final será determinado por el investigador principal.
5. Los sujetos deben considerarse no elegibles para cisplatino según el médico tratante (estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG-PS) 2, pérdida auditiva de aclaramiento de creatinina (CrCl) 2, neuropatía de grado > 2 o insuficiencia cardíaca de clase III de la New York Heart Association (NYHA) . Consulte el borrador de la guía de la FDA sobre la terapia adyuvante en el cáncer de vejiga https://www.fda.gov/media/142544/download) o ha rechazado la quimioterapia basada en cisplatino como terapia neoadyuvante.
6. Tejido resecado mediante resección transuretral de tejido vesical (TURBT) en el MD Anderson Cancer Center; si se completó la TURBT en el centro externo, debe realizarse dentro de los tres meses y se deben transferir los tejidos tumorales de la TURBT externa al MD Anderson para la investigación correlativa de este ensayo.
7. Elegible para resección R0 con intención curativa en el momento de la selección, según lo confirmado por el cirujano tratante y el oncólogo médico involucrado antes de la inscripción en el estudio

8. Función pulmonar adecuada para ser elegible para la resección quirúrgica con intención curativa, evaluada por PFT realizadas dentro de los 6 meses posteriores a la resección planificada y repetidas en la selección, si está clínicamente indicado, incluidos los volúmenes pulmonares, la espirometría y la capacidad de difusión; y cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Volumen espiratorio forzado posoperatorio (ppo) previsto en 1 segundo (FEV1) y capacidad de difusión ppo del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) >40 %
   2. Consumo máximo de oxígeno (VO2max) >15 ml/kg/min
9. Si ppoFEV1 o ppoDLCO es de 15 ml/kg/min.
10. Si las PFT se realizaron antes de los 6 meses de la resección planificada o no se han realizado previamente, deben realizarse durante el período de selección.
11. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
12. Esperanza de vida normal, excluyendo el riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón

13. Función hematológica y adecuada de los órganos finales y de la médula, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    1. RAN > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos

    2. Recuento de linfocitos >0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Recuento de plaquetas >100 x109

       /L (100.000/µL) sin transfusión

    4. Hemoglobina >90 g/L (9 g/dL)

1. Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio. mi. AST, ALT y ALP 25 g/L (2,5 g/dL)

14 Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR y aPTT

15. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable

16. Prueba de VIH negativa en la selección

17. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección

18. Prueba de anticuerpos de superficie de hepatitis B (HBsAb) positiva en la selección, o HBsAb negativa en la selección acompañada de cualquiera de los siguientes:

una. Anticuerpo central de hepatitis B total negativo (HBcAb) b. Prueba de HBcAb total positiva seguida de ADN cuantitativo del virus de la hepatitis B (VHB) < 500 UI/mL. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba negativa de HBsAg, una prueba negativa de HBsAb y una prueba positiva de HBcAb total. C. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

19 Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

una. La mujer debe permanecer abstinente o usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia, y no es infértil permanentemente debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia de Müller). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o regulaciones locales. C. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de

d. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local. mi. Las mujeres que deseen quedar embarazadas después de la interrupción del tratamiento del estudio deben buscar asesoramiento sobre la criopreservación de ovocitos antes de iniciar el tratamiento del estudio.

20 Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

1. Con una pareja femenina en edad fértil, los hombres que no son estériles quirúrgicamente deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que juntos dan como resultado una tasa de fracaso de
2. Con una pareja embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento durante los 90 días posteriores a la dosis final de los medicamentos del estudio para evitar la exposición del embrión.
3. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.
4. Los hombres que deseen engendrar un hijo después del inicio del tratamiento del estudio deben ser informados sobre la conservación de los espermatozoides antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como resultado de los medicamentos utilizados en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad o condición que puede interferir con la capacidad del paciente para comprender, seguir y/o cumplir con los procedimientos del estudio
2. Cualquier tratamiento previo para el cáncer urotelial, incluida la inmunoterapia, la quimioterapia o la radioterapia
3. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

4. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 4 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las excepciones que se enumeran a continuación.

   1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
   3. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   i. La erupción debe cubrir

5. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
6. Tuberculosis activa
7. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
8. Procedimiento de cirugía mayor, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
9. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer urotelial dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años >90 %), como el carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente , carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
10. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del paciente.

11. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

    una. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

12. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
13. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
14. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab, o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
15. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB

16. Prueba positiva de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (EBV) en la selección

    una. Se debe realizar una prueba de PCR de EBV según esté clínicamente indicado para detectar una infección aguda o sospecha de infección crónica activa. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR para VEB positiva.

17. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 42 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
18. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT y anti-PD-L1.
19. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio

20. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF-]) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de tratamiento sistémico. medicación inmunosupresora durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del IND Medical Monitor.
    2. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas (< 10 mg de prednisona equivalente por día) para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
21. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
22. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o tiragolumab.
23. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la última dosis de tiragolumab, 5 meses después de la última dosis de atezolizumab. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.