Neoadjuvant PD-1 Plus TIGIT-blokade hos pasienter med cisplatin-ikke-kvalifisert operativt høyrisiko-urothelial karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Alder >18 år ved signering av skjemaet for informert samtykke
3. Evne til å følge studieprotokollen
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet bevis på muskelinvasiv urotelkreft. Dette kan inkludere enhver pasient som trenger cystektomi (eller nefroureterektomi for å fjerne svulster), inkludert muskelinvasiv sykdom (cT2-4aN0M0). Pasienter med følgende høyrisikofunksjoner som ikke er kandidater for tradisjonell neoadjuvant kjemoterapi vil bli inkludert i denne studien: mikropapillære, sarkomatoide og plasmacytoide funksjoner; 3-D masse på eksamen under anestesi (EUA); lymfovaskulær invasjon; hydronefrose (med mindre etter den behandlende legens mening, dette skyldes ikke svulst); høygradige (grad 3) svulster i urinlederen, nyrebekkenet eller svulster i disse områdene med radiografisk abnormitet som er stor nok til å gjenkjennes som en unormal masse ved CT- eller MR-avbildning5; direkte invasjon av prostatastroma eller vaginalveggen (dvs. cT4a sykdom). For pasienter hvor kvalifikasjonen er uklar, vil endelig voldgift avgjøres av hovedetterforskeren.
5. Forsøkspersoner må betraktes som cisplatin ikke kvalifisert i henhold til behandlende lege (Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG-PS) 2, kreatininclearance (CrCl) 2 hørselstap, grad > 2 nevropati, eller New York Heart Association (NYHA) klasse III hjertesvikt . Se FDA-utkast til veiledning n adjuvant terapi ved blærekreft https://www.fda.gov/media/142544/download) eller har nektet cisplatinbasert kjemoterapi som neoadjuvant terapi.
6. Vev reseksjonert ved transurethral reseksjon av blærevev (TURBT) ved MD Anderson Cancer Center; hvis fullført TURBT ved det eksterne anlegget, må det være innen tre måneder og må overføres utenfor TURBT-svulstvev til MD Anderson for korrelativ forskning på denne studien.
7. Kvalifisert for R0-reseksjon med kurativ hensikt på tidspunktet for screening, som bekreftet av operasjonsbehandlende kirurg og involvert medisinsk onkolog før studieregistrering

8. Tilstrekkelig lungefunksjon for å være kvalifisert for kirurgisk reseksjon med kurativ hensikt, vurdert av PFT utført innen 6 måneder etter planlagt reseksjon og gjentatt ved screening, hvis klinisk indisert, inkludert lungevolum, spirometri og en diffusjonskapasitet; og oppfyller minst ett av følgende kriterier:

   1. Forutsagt postoperativt (ppo) tvungen ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) og ppo diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) >40 %
   2. Maksimalt oksygenforbruk (VO2max) >15 mL/kg/min
9. Hvis enten ppoFEV1 eller ppoDLCO er 15 ml/kg/min.
10. Dersom PFTs ble utført før 6 måneders planlagt reseksjon eller ikke er utført tidligere, må de utføres i screeningsperioden.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
12. Normal forventet levealder, ekskludert risiko for lungekreftdødelighet

13. Adekvat hematologisk funksjon og endeorgan- og margfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor

    2. Lymfocyttantall >0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Blodplateantall >100 x109

       /L (100 000/µL) uten transfusjon

    4. Hemoglobin >90 g/L (9 g/dL)

1. Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet. e. AST, ALT og ALP 25 g/L (2,5 g/dL)

14. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR og aPTT

15. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime

16. Negativ HIV-test ved screening

17. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

18. Positiv hepatitt B overflateantistofftest (HBsAb) ved screening, eller negativ HBsAb ved screening ledsaget av ett av følgende:

en. Negativt totalt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) b. Positiv total HBcAb-test etterfulgt av kvantitativt hepatitt B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test. c. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.

19. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

en. Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og er ikke permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller forskrifter. c. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilprosent på

d. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke. e. Kvinner som ønsker å bli gravide etter seponering av studiebehandling bør søke råd om oocyttkryopservering før oppstart av studiebehandling.

20. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

1. Med en kvinnelig partner i fertil alder, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som sammen resulterer i en feilrate på
2. Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentene for å unngå å eksponere embryoet.
3. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.
4. Menn som ønsker å bli far til et barn etter påbegynt studiebehandling bør informeres om bevaring av sæd før behandling på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet som følge av legemidler brukt i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Sykdom eller tilstand som kan forstyrre en pasients evne til å forstå, følge og/eller overholde studieprosedyrer
2. Enhver tidligere behandling for urotelkreft, inkludert immunterapi, kjemoterapi eller strålebehandling
3. Historie om leptomeningeal sykdom

4. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose (se vedlegg 4 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med unntakene som er oppført nedenfor.

   1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
   2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
   3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

   Jeg. Utslett må dekke

5. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet
6. Aktiv tuberkulose
7. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
8. Større kirurgisk prosedyre, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
9. Andre maligniteter enn urotelkreft innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen , ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft
10. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som etter utforskerens mening kan påvirke pasientsikkerheten

11. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling

    en. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

12. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
13. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
14. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studiebehandling, innen 90 dager etter siste dose tiragolumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
15. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV

16. Positiv Epstein-Barr-virus (EBV) viral kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening

    en. En EBV PCR-test bør utføres som klinisk indisert for å screene for akutt infeksjon eller mistenkt kronisk aktiv infeksjon. Pasienter med positiv EBV PCR-test er ekskludert.

17. Behandling med forsøksbehandling innen 42 dager før oppstart av studiebehandling
18. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
19. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og IL-2) innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling

20. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF-]-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk behandling. immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

    1. Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at IND Medical Monitor-bekreftelse er innhentet
    2. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose (< 10 mg prednisonekvivalent per dag) kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt, er kvalifisert for studien.
21. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
22. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller overfor noen komponent i formuleringen atezolizumab eller tiragolumab.
23. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling, innen 90 dager etter siste dose av tiragolumab, 5 måneder etter siste dose atezolizumab. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.