Neoadjuvante PD-1 Plus TIGIT-blokkade bij patiënten met cisplatine-ongeschikt opereerbaar hoogrisico urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd >18 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
3. Mogelijkheid om te voldoen aan het studieprotocol
4. Histologisch of cytologisch bevestigd bewijs van spierinvasieve urotheelkanker. Dit kan elke patiënt zijn die cystectomie (of nefroureterectomie om tumoren te verwijderen) nodig heeft, inclusief spierinvasieve ziekte (cT2-4aN0M0). Patiënten met de volgende risicovolle kenmerken die geen kandidaat zijn voor traditionele neoadjuvante chemotherapie zullen voor deze studie worden opgenomen: micropapillaire, sarcomatoïde en plasmacytoïde kenmerken; 3D-massa op onderzoek onder narcose (EUA); lymfovasculaire invasie; hydronefrose (tenzij dit naar het oordeel van de behandelend arts niet te wijten is aan een tumor); hooggradige (graad 3) tumoren van de urineleider, het nierbekken of tumoren in deze gebieden met radiografische afwijking die groot genoeg is om te worden herkend als een abnormale massa door CT- of MRI-beeldvorming5; directe invasie van het prostaatstroma of de vaginale wand (d.w.z. cT4a-ziekte). Voor patiënten bij wie het onduidelijk is of ze in aanmerking komen, zal de definitieve arbitrage worden bepaald door de hoofdonderzoeker.
5. Proefpersonen moeten worden beschouwd als niet-geschikt voor cisplatine volgens behandelend arts (Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG-PS) 2, creatinineklaring (CrCl) 2 gehoorverlies, graad > 2 neuropathie, of New York Heart Association (NYHA) klasse III hartfalen . Zie FDA-ontwerprichtlijnen voor adjuvante therapie bij blaaskanker https://www.fda.gov/media/142544/download) of cisplatine-gebaseerde chemotherapie als neoadjuvante therapie hebben geweigerd.
6. Weefsel weggesneden door transurethrale resectie van blaasweefsel (TURBT) in het MD Anderson Cancer Center; indien voltooid TURBT in de externe faciliteit, moet het binnen drie maanden zijn en moet het tumorweefsel van buiten de TURBT worden overgedragen aan MD Anderson voor correlatief onderzoek naar deze studie.
7. Komt in aanmerking voor R0-resectie met curatieve intentie op het moment van screening, zoals bevestigd door de opererende behandelend chirurg en de betrokken medisch-oncoloog voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek

8. Adequate longfunctie om in aanmerking te komen voor chirurgische resectie met curatieve intentie, zoals beoordeeld door PFT's uitgevoerd binnen 6 maanden na geplande resectie en herhaald bij screening, indien klinisch geïndiceerd, inclusief longvolumes, spirometrie en een diffusiecapaciteit; en voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:

   1. Voorspeld postoperatief (ppo) geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) en ppo diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) >40%
   2. Maximaal zuurstofverbruik (VO2max) >15 ml/kg/min
9. Als ppoFEV1 of ppoDLCO 15 ml/kg/min is.
10. Als PFT's zijn uitgevoerd vóór 6 maanden geplande resectie of niet eerder zijn uitgevoerd, moeten ze tijdens de screeningperiode worden uitgevoerd.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
12. Normale levensverwachting, exclusief risico op sterfte aan longkanker

13. Adequate hematologische en eindorgaan- en beenmergfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor

    2. Aantal lymfocyten >0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Aantal bloedplaatjes >100 x109

       /L (100.000/µL) zonder transfusie

    4. Hemoglobine >90 g/L (9 g/dL)

1. Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen. e. AST, ALT en ALP 25 g/L (2,5 g/dL)

14. Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR en aPTT

15. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime

16. Negatieve hiv-test bij screening

17. Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test bij screening

18. Positieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaamtest (HBsAb) bij screening of negatief HBsAb bij screening vergezeld van een van de volgende:

a. Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) b. Positieve totale HBcAb-test gevolgd door kwantitatief hepatitis B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml. De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een negatieve HBsAg-test, een negatieve HBsAb-test en een positieve totale HBcAb-test. c. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.

19. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:

a. Vrouwen moeten abstinent blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze), en zijn niet permanent onvruchtbaar als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenese). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of voorschriften. c. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van

d. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden. Indien vereist door lokale richtlijnen of voorschriften, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale Informed Consent-formulier. e. Vrouwen die na stopzetting van de studiebehandeling zwanger willen worden, dienen advies in te winnen over oöcytcryopreservatie alvorens met de studiebehandeling te beginnen.

20. Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

1. Met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten mannen die niet chirurgisch steriel zijn, onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van
2. Met een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen onthouding blijven of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode om te voorkomen dat het embryo wordt blootgesteld.
3. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden. Indien vereist door lokale richtlijnen of voorschriften, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale Informed Consent-formulier.
4. Mannen die na de start van de studiebehandeling een kind willen verwekken, moeten voorafgaand aan de behandeling worden geadviseerd over het bewaren van sperma vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid als gevolg van de geneesmiddelen die in deze studie worden gebruikt.

Uitsluitingscriteria:

1. Ziekte of aandoening die het vermogen van een patiënt kan verstoren om onderzoeksprocedures te begrijpen, te volgen en/of na te leven
2. Elke eerdere therapie voor urotheelkanker, inclusief immunotherapie, chemotherapie of radiotherapie
3. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

4. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 4 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de onderstaande uitzonderingen.

   1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
   2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
   3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   i. Uitslag moet bedekken

5. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan
6. Actieve tuberculose
7. Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
8. Grote chirurgische ingreep, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
9. Geschiedenis van andere maligniteiten dan urotheelkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage >90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix , niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
10. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden

11. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

    a. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.

12. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
13. Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
14. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studiebehandeling, binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
15. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV

16. Positieve Epstein-Barr virus (EBV) virale capside antigeen immunoglobuline M (IgM) test bij screening

    a. Een EBV-PCR-test moet worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronische actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV PCR-test zijn uitgesloten.

17. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 42 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
18. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-TIGIT- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen.
19. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en IL-2) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

20. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor- [TNF-]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressiva tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat de IND Medical Monitor-bevestiging is verkregen
    2. Patiënten die mineralocorticoïden kregen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of een lage dosis (< 10 mg prednison-equivalent per dag) corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor de studie.
21. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
22. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab of tiragolumab.
23. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling, binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.