Blocage néoadjuvant de PD-1 plus TIGIT chez les patients atteints d'un carcinome urothélial à haut risque opérable et inéligible au cisplatine

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Âge > 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Capacité à respecter le protocole d'étude
4. Preuve confirmée histologiquement ou cytologiquement de cancer urothélial invasif musculaire. Cela peut inclure tout patient nécessitant une cystectomie (ou une néphrourétérectomie pour réséquer des tumeurs), y compris une maladie invasive musculaire (cT2-4aN0M0). Les patients présentant les caractéristiques à haut risque suivantes qui ne sont pas candidats à la chimiothérapie néoadjuvante traditionnelle seront inclus dans cet essai : caractéristiques micropapillaires, sarcomatoïdes et plasmacytoïdes ; Masse 3D à l'examen sous anesthésie (EUA); invasion lymphovasculaire; hydronéphrose (sauf si de l'avis du médecin traitant, cela n'est pas dû à une tumeur); tumeurs de haut grade (grade 3) de l'uretère, du bassinet du rein ou des tumeurs dans ces zones avec une anomalie radiographique suffisamment importante pour être reconnue comme une masse anormale par imagerie CT ou IRM5 ; invasion directe du stroma prostatique ou de la paroi vaginale (c'est-à-dire maladie cT4a). Pour les patients dont l'admissibilité n'est pas claire, l'arbitrage final sera déterminé par le chercheur principal.
5. Les sujets doivent être considérés comme inéligibles au cisplatine selon le médecin traitant (Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG-PS) 2, clairance de la créatinine (CrCl) 2 perte auditive, grade> 2 neuropathie ou New York Heart Association (NYHA) insuffisance cardiaque de classe III . Voir le projet de directives de la FDA sur le traitement adjuvant du cancer de la vessie https://www.fda.gov/media/142544/download) ou ont refusé la chimiothérapie à base de cisplatine comme traitement néoadjuvant.
6. Tissu réséqué par résection transurétrale du tissu vésical (TURBT) au MD Anderson Cancer Center; si le TURBT est terminé dans un établissement extérieur, il doit être dans les trois mois et doit transférer les tissus tumoraux TURBT extérieurs au MD Anderson pour une recherche corrélative sur cet essai.
7. Éligible pour la résection R0 avec intention curative au moment du dépistage, tel que confirmé par le chirurgien traitant et l'oncologue médical impliqué avant l'inscription à l'étude

8. Fonction pulmonaire adéquate pour être éligible à une résection chirurgicale à visée curative, telle qu'évaluée par des PFT réalisées dans les 6 mois suivant la résection planifiée et répétées lors du dépistage, si cela est cliniquement indiqué, y compris les volumes pulmonaires, la spirométrie et une capacité de diffusion ; et répondant à au moins un des critères suivants :

   1. Volume expiratoire forcé postopératoire (ppo) prévu en 1 seconde (FEV1) et capacité de diffusion ppo du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) > 40 %
   2. Consommation maximale d'oxygène (VO2max) >15 mL/kg/min
9. Si ppoFEV1 ou ppoDLCO est de 15 mL/kg/min.
10. Si les PFT ont été réalisées avant 6 mois de résection planifiée ou n'ont pas été réalisées auparavant, elles doivent être réalisées pendant la période de dépistage.
11. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
12. Espérance de vie normale, hors risque de mortalité par cancer du poumon

13. Fonction hématologique et des organes terminaux et de la moelle adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

    1. NAN > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes

    2. Numération lymphocytaire > 0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Numération plaquettaire >100 x109

       /L (100 000/µL) sans transfusion

    4. Hémoglobine > 90 g/L (9 g/dL)

1. Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère. e. AST, ALT et ALP 25 g/L (2,5 g/dL)

14. Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR et aPTT

15. Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable

16. Test VIH négatif lors du dépistage

17. Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

18. Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou HBsAb négatif lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

une. Anticorps anti-hépatite B total négatif (HBcAb) b. Test HBcAb total positif suivi d'un test quantitatif d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) < 500 UI/mL. Le test ADN VHB sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test HBsAg négatif, un test HBsAb négatif et un test HBcAb total positif. c. Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage, ou test positif d'anticorps contre le VHC suivi d'un test négatif d'ARN du VHC lors du dépistage. Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.

19. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une contraception, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tel que défini ci-dessous :

une. Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec de 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et ne sont pas définitivement infertiles en raison d'une intervention chirurgicale (c'est-à-dire l'ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, l'agénésie de Müller). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales. c. Exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de

ré. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local. e. Les femmes qui souhaitent devenir enceintes après l'arrêt du traitement de l'étude doivent demander conseil sur la cryoconservation des ovocytes avant le début du traitement de l'étude.

20. Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

1. Avec une partenaire féminine en âge de procréer, les hommes qui ne sont pas stériles chirurgicalement doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec de
2. Avec une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement pendant 90 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude pour éviter d'exposer l'embryon.
3. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.
4. Les hommes qui souhaitent concevoir un enfant après le début du traitement de l'étude doivent être informés de la conservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité d'infertilité irréversible résultant des médicaments utilisés dans cette étude.

Critère d'exclusion:

1. Maladie ou affection pouvant interférer avec la capacité d'un patient à comprendre, suivre et/ou se conformer aux procédures de l'étude
2. Toute thérapie antérieure pour le cancer urothélial, y compris l'immunothérapie, la chimiothérapie ou la radiothérapie
3. Antécédents de maladie leptoméningée

4. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques (voir l'annexe 4 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires), avec les exceptions énumérées ci-dessous.

   1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
   2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
   3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

   je. L'éruption doit couvrir

5. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
6. Tuberculose active
7. Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine instable
8. Intervention chirurgicale majeure, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
9. Antécédents de tumeur maligne autre que le cancer urothélial dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG sur 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité , carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
10. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie grave, ou toute infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient

11. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

    une. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

12. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
13. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
14. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude, dans les 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
15. Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB

16. Test d'immunoglobuline M (IgM) de l'antigène de la capside virale du virus d'Epstein-Barr (EBV) positif lors du dépistage

    une. Un test PCR EBV doit être effectué selon les indications cliniques pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d'infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus.

17. Traitement avec un traitement expérimental dans les 42 jours précédant le début du traitement à l'étude
18. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT et anti-PD-L1.
19. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'IL-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

20. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents du facteur de nécrose antitumorale [TNF-]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un traitement systémique médicaments immunosuppresseurs pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    1. Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude après l'obtention de la confirmation du moniteur médical IND
    2. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose (< 10 mg d'équivalent prednisone par jour) pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
21. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
22. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou de tiragolumab.
23. Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude, dans les 90 jours suivant la dernière dose de tiragolumab, 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.