Неоадъювантная блокада PD-1 плюс TIGIT у пациентов с цисплатин-неприемлемой операбельной уротелиальной карциномой высокого риска

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Возраст старше 18 лет на момент подписания формы информированного согласия
3. Возможность соблюдения протокола исследования
4. Гистологически или цитологически подтвержденное доказательство мышечно-инвазивного уротелиального рака. Сюда могут входить любые пациенты, нуждающиеся в цистэктомии (или нефроуретерэктомии для резекции опухолей), включая инвазивное заболевание мышц (cT2-4aN0M0). В это исследование будут включены пациенты со следующими признаками высокого риска, которые не являются кандидатами на традиционную неоадъювантную химиотерапию: микропапиллярные, саркоматоидные и плазмоцитоидные признаки; Объемное объемное образование при осмотре под анестезией (EUA); лимфоваскулярная инвазия; гидронефроз (если, по мнению лечащего врача, это не связано с опухолью); опухоли высокой степени (3 степени) мочеточника, почечной лоханки или опухоли в этих областях с рентгенологической аномалией, достаточно большой, чтобы ее можно было распознать как аномальное образование с помощью КТ или МРТ5; прямое проникновение в строму предстательной железы или стенку влагалища (т.е. заболевание cT4a). Для пациентов, право на участие в которых неясно, окончательный арбитраж будет определяться Главным исследователем.
5. Субъекты должны считаться непригодными для приема цисплатина по мнению лечащего врача (состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG-PS) 2, клиренс креатинина (CrCl) 2, потеря слуха, невропатия > 2 степени или сердечная недостаточность класса III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). . См. проект руководства FDA по адъювантной терапии при раке мочевого пузыря https://www.fda.gov/media/142544/download) или отказались от химиотерапии на основе цисплатина в качестве неоадъювантной терапии.
6. Ткань, резецированная при трансуретральной резекции ткани мочевого пузыря (ТУРП) в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона; если завершена ТУР во внешнем учреждении, она должна быть проведена в течение трех месяцев, и ткани опухоли вне ТУР должны быть переданы доктору медицины Андерсону для соответствующего исследования в этом испытании.
7. Приемлемо для резекции R0 с лечебной целью во время скрининга, что подтверждается лечащим оперирующим хирургом и привлеченным онкологом до включения в исследование.

8. Адекватная легочная функция для проведения хирургической резекции с лечебной целью, по оценке PFT, выполненной в течение 6 месяцев после запланированной резекции и повторенной при скрининге, если есть клинические показания, включая легочные объемы, спирометрию и диффузионную способность; и отвечающие хотя бы одному из следующих критериев:

   1. Прогнозируемый послеоперационный (ppo) объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и ppo диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) >40%
   2. Максимальное потребление кислорода (VO2max) >15 мл/кг/мин
9. Если либо ppoFEV1, либо ppoDLCO составляет 15 мл/кг/мин.
10. Если PFT были выполнены до 6 месяцев после запланированной резекции или не проводились ранее, они должны быть выполнены в период скрининга.
11. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
12. Нормальная ожидаемая продолжительность жизни, исключая риск смертности от рака легких

13. Адекватная гематологическая и конечная функция органов и костного мозга, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

    1. АНК > 1,5 х 109

       /л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора

    2. Количество лимфоцитов >0,5 х 109

       /л (500/мкл)

    3. Количество тромбоцитов >100x109

       /л (100 000/мкл) без переливания

    4. Гемоглобин >90 г/л (9 г/дл)

1. Пациенты могут быть перелиты в соответствии с этим критерием. е. АСТ, АЛТ и ЩФ 25 г/л (2,5 г/дл)

14. Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: МНО и АЧТВ

15. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии

16. Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге

17. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге.

18. Положительный результат теста на поверхностные антитела к гепатиту В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат на HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

а. Отрицательные общие коровые антитела к гепатиту В (HBcAb) b. Положительный общий тест HBcAb с последующим количественным определением ДНК вируса гепатита В (HBV) < 500 МЕ/мл. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с отрицательным результатом теста на HBsAg, отрицательным тестом на HBsAb и положительным результатом общего теста на HBcAb. в. Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.

19. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать противозачаточные средства, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

а. Женщины должны воздерживаться от употребления алкоголя или использовать методы контрацепции с частотой неудач 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы), и не иметь постоянного бесплодия из-за хирургического вмешательства (например, удаления яичников, фаллопиевых труб и/или матки). или другая причина, определенная исследователем (например, мюллеровская агенезия). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными нормами и правилами. в. Примеры методов контрацепции с частотой неудач

д. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными правилами или нормами, признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия. е. Женщины, которые хотели бы забеременеть после прекращения приема исследуемого препарата, должны обратиться за консультацией по вопросам криоконсервации ооцитов до начала лечения.

20. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

1. С партнером-женщиной детородного возраста мужчины, не являющиеся хирургически бесплодными, должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач
2. С беременной женщиной-партнершей мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения в течение 90 дней после последней дозы исследуемых препаратов, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
3. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными правилами или нормами, признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.
4. Мужчинам, которые хотели бы стать отцами после начала исследуемого лечения, следует сообщить о сохранении спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия в результате применения препаратов, используемых в этом исследовании.

Критерий исключения:

1. Заболевание или состояние, которое может повлиять на способность пациента понимать, следовать и/или соблюдать процедуры исследования
2. Любая предшествующая терапия уротелиального рака, включая иммунотерапию, химиотерапию или лучевую терапию.
3. История лептоменингиальной болезни

4. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 4), за исключениями, перечисленными ниже.

   1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
   3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

   я. Сыпь должна покрывать

5. Идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит или идиопатический пневмонит в анамнезе или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
6. Активный туберкулез
7. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
8. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
9. Наличие в анамнезе злокачественного новообразования, отличного от уротелиального рака, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость >90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки. , немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
10. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациента.

11. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения

    а. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

12. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
13. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
14. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время исследуемого лечения, в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
15. Современное лечение ВГВ противовирусной терапией

16. Положительный тест вируса Эпштейна-Барр (EBV) на иммуноглобулин M (IgM) капсидного антигена при скрининге

    а. ПЦР-тест на EBV следует проводить по клиническим показаниям для скрининга острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Пациенты с положительным ПЦР-тестом на EBV исключаются.

17. Лечение исследуемой терапией в течение 42 дней до начала исследуемого лечения
18. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-TIGIT и анти-PD-L1.
19. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и ИЛ-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

20. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли [TNF-]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системного иммунодепрессанты во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

    1. Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения IND Medical Monitor.
    2. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы (<10 мг эквивалента преднизолона в день) кортикостероиды при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
21. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
22. Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба или тираголумаба.
23. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения, в течение 90 дней после последней дозы тираголумаба, через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.