Neoadjuvantní blokáda PD-1 Plus TIGIT u pacientů s operabilním vysoce rizikovým uroteliálním karcinomem nezpůsobilým pro cisplatinu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Věk >18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
3. Schopnost dodržovat protokol studie
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený průkaz svalového invazivního uroteliálního karcinomu. To může zahrnovat každého pacienta vyžadujícího cystektomii (nebo nefroureterektomii k resekci nádorů), včetně svalového invazivního onemocnění (cT2-4aN0M0). Do této studie budou zařazeni pacienti s následujícími vysoce rizikovými rysy, kteří nejsou kandidáty na tradiční neoadjuvantní chemoterapii: mikropapilární, sarkomatoidní a plazmacytoidní rysy; 3-D hmota při vyšetření v anestezii (EUA); lymfovaskulární invaze; hydronefróza (pokud to podle názoru ošetřujícího lékaře není způsobeno nádorem); nádory vysokého stupně (stupeň 3) ureteru, ledvinové pánvičky nebo nádory v těchto oblastech s radiografickou abnormalitou dostatečně velkou na to, aby byly rozpoznány jako abnormální masa zobrazením CT nebo MRI5; přímou invazi do prostatického stromatu nebo poševní stěny (tj. onemocnění cT4a). U pacientů, u nichž není vhodnost jasná, určí konečné rozhodčí řízení hlavní zkoušející.
5. Subjekty musí být podle ošetřujícího lékaře považovány za nezpůsobilé pro cisplatinu (výkonnostní stav skupiny východních kooperativní onkologie (ECOG-PS) 2, ztráta sluchu clearance kreatininu (CrCl) 2, neuropatie stupně > 2 nebo srdeční selhání třídy III podle New York Heart Association (NYHA) . Viz návrh pokynů FDA o adjuvantní léčbě rakoviny močového měchýře https://www.fda.gov/media/142544/download) nebo odmítli chemoterapii založenou na cisplatině jako neoadjuvantní terapii.
6. Tkáň resekovaná transuretrální resekcí tkáně močového měchýře (TURBT) v MD Anderson Cancer Center; pokud je TURBT dokončena v externím zařízení, musí to být do tří měsíců a musí být přenesena mimo TURBT nádorová tkáň k MD Andersonovi ke korelativnímu výzkumu této studie.
7. Způsobilý pro R0 resekci s kurativním záměrem v době screeningu, jak potvrdil operující ošetřující chirurg a zapojený lékařský onkolog před zápisem do studia

8. Adekvátní plicní funkce, aby byla způsobilá k chirurgické resekci s kurativním záměrem, jak byla hodnocena PFT provedenými do 6 měsíců od plánované resekce a opakovanými při screeningu, pokud je to klinicky indikováno, včetně plicních objemů, spirometrie a difúzní kapacity; a splňující alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Předpokládaný pooperační (ppo) usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) a ppo difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) >40 %
   2. Maximální spotřeba kyslíku (VO2max) >15 ml/kg/min
9. Pokud je buď ppoFEV1 nebo ppoDLCO 15 ml/kg/min.
10. Pokud byly PFT provedeny před 6 měsíci plánované resekce nebo nebyly dříve provedeny, musí být provedeny během období screeningu.
11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
12. Normální délka života, s vyloučením rizika úmrtí na rakovinu plic

13. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncového orgánu a kostní dřeně, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získanými během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/ul) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů

    2. Počet lymfocytů >0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Počet krevních destiček >100 x 109

       /L (100 000/µL) bez transfuze

    4. Hemoglobin >90 g/l (9 g/dl)

1. Aby bylo toto kritérium splněno, pacientům může být podána transfuze. E. AST, ALT a ALP 25 g/l (2,5 g/dl)

14. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR a aPTT

15. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim

16. Negativní HIV test při screeningu

17. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

18. Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený některým z následujících:

A. Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) b. Pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní DNA viru hepatitidy B (HBV) < 500 IU/ml. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů s negativním HBsAg testem, negativním HBsAb testem a pozitivním celkovým HBcAb testem. C. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.

19. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo užívat antikoncepci a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

A. Ženy musí zůstat abstinující nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nejsou trvale neplodné v důsledku chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy). nebo jinou příčinu stanovenou zkoušejícím (např. Müllerova ageneze). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy. C. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání

d. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu. E. Ženy, které by chtěly otěhotnět po přerušení léčby ve studii, by se měly před zahájením léčby ve studii poradit o kryokonzervaci oocytů.

20. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

1. S partnerkou ve fertilním věku musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k selhání
2. S těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během léčebného období po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaných léků, aby se zabránilo odhalení embrya.
3. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.
4. Muži, kteří by po zahájení studie chtěli zplodit dítě, by měli být poučeni o konzervaci spermatu před léčbou kvůli možnosti nevratné neplodnosti v důsledku léků používaných v této studii.

Kritéria vyloučení:

1. Onemocnění nebo stav, který může narušit schopnost pacienta porozumět, dodržovat a/nebo dodržovat postupy studie
2. Jakákoli předchozí terapie uroteliálního karcinomu, včetně imunoterapie, chemoterapie nebo radioterapie
3. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

4. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu , nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz Příloha 4), s výjimkami uvedenými níže.

   1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
   2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
   3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

   i. Vyrážka musí krýt

5. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
6. Aktivní tuberkulóza
7. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
8. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
9. Anamnéza malignity jiné než uroteliální během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku , nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
10. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího mohla ovlivnit bezpečnost pacienta

11. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

    A. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

12. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
13. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
14. Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během studijní léčby, do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
15. Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie

16. Pozitivní test virového kapsidového imunoglobulinu M (IgM) viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu

    A. Test EBV PCR by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.

17. Léčba hodnocenou terapií během 42 dnů před zahájením studijní léčby
18. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT a anti-PD-L1.
19. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

20. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF-]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby systémové léčby imunosupresivní medikace během studijní léčby s následujícími výjimkami:

    1. Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po získání potvrzení IND Medical Monitor
    2. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky (< 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) kortikosteroidy pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
21. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
22. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab nebo tiragolumab.
23. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu, 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.