Blocco neoadiuvante PD-1 Plus TIGIT in pazienti con carcinoma uroteliale ad alto rischio operabile non idoneo al cisplatino

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età >18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Capacità di rispettare il protocollo di studio
4. Prova istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma uroteliale muscolo invasivo. Questo può includere qualsiasi paziente che necessita di cistectomia (o nefroureterectomia per resecare i tumori), inclusa la malattia muscolo invasiva (cT2-4aN0M0). Saranno inclusi in questo studio i pazienti con le seguenti caratteristiche ad alto rischio che non sono candidati alla chemioterapia neoadiuvante tradizionale: caratteristiche micropapillari, sarcomatoidi e plasmocitoidi; Massa 3-D all'esame in anestesia (EUA); invasione linfovascolare; idronefrosi (a meno che, a parere del medico curante, ciò non sia dovuto a tumore); tumori di alto grado (grado 3) dell'uretere, della pelvi renale o tumori in queste aree con anomalie radiografiche sufficientemente ampie da poter essere riconosciute come massa anormale mediante imaging TC o RM5; invasione diretta dello stroma prostatico o della parete vaginale (es. malattia cT4a). Per i pazienti per i quali l'idoneità non è chiara, l'arbitrato finale sarà determinato dal ricercatore principale.
5. I soggetti devono essere considerati non idonei al trattamento con cisplatino secondo il medico curante (stato di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 2, perdita dell'udito con clearance della creatinina (CrCl) 2, neuropatia di grado > 2 o insufficienza cardiaca di classe III della New York Heart Association (NYHA) . Vedere la bozza della guida della FDA sulla terapia adiuvante nel carcinoma della vescica https://www.fda.gov/media/142544/download) o hanno rifiutato la chemioterapia a base di cisplatino come terapia neoadiuvante.
6. Tessuto asportato mediante resezione transuretrale del tessuto vescicale (TURBT) presso il MD Anderson Cancer Center; se completato TURBT presso la struttura esterna, deve essere entro tre mesi e deve trasferire tessuti tumorali TURBT esterni a MD Anderson per la ricerca correlata a questo studio.
7. Idoneo per la resezione R0 con intento curativo al momento dello screening, come confermato dal chirurgo curante operante e dall'oncologo medico coinvolto prima dell'arruolamento nello studio

8. Adeguata funzionalità polmonare per essere ammissibile alla resezione chirurgica con intento curativo, come valutato da PFT eseguiti entro 6 mesi dalla resezione pianificata e ripetuti allo screening, se clinicamente indicato, inclusi volumi polmonari, spirometria e capacità di diffusione; e soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Volume espiratorio forzato previsto postoperatorio (ppo) in 1 secondo (FEV1) e capacità di diffusione ppo del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) >40%
   2. Consumo massimo di ossigeno (VO2max) >15 mL/kg/min
9. Se ppoFEV1 o ppoDLCO è 15 ml/kg/min.
10. Se i PFT sono stati eseguiti prima di 6 mesi dalla resezione pianificata o non sono stati eseguiti in precedenza, devono essere eseguiti durante il periodo di screening.
11. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
12. Aspettativa di vita normale, escluso il rischio di mortalità per cancro ai polmoni

13. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali e del midollo, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti

    2. Conta linfocitaria >0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Conta piastrinica >100 x109

       /L (100.000/µL) senza trasfusione

    4. Emoglobina >90 g/L (9 g/dL)

1. I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio. e. AST, ALT e ALP 25 g/L (2,5 g/dL)

14. Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR e aPTT

15. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile

16. Test HIV negativo allo screening

17. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) allo screening

18. Test positivo per anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) allo screening o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

un. Anticorpo core dell'epatite B totale negativo (HBcAb) b. Test HBcAb totale positivo seguito da DNA quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) < 500 UI/mL. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo, un test HBsAb negativo e un test HBcAb totale positivo. c. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

19. Per le donne in età fertile: accordo a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare la contraccezione e accordo ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:

un. Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono permanentemente sterili a causa di interventi chirurgici (ad esempio, rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dall'investigatore (ad esempio, agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali. c. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di

d. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, nel modulo di consenso informato locale saranno descritti metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e informazioni sull'affidabilità dell'astinenza. e. Le donne che desiderano iniziare una gravidanza dopo l'interruzione del trattamento in studio devono chiedere consiglio sulla crioconservazione degli ovociti prima di iniziare il trattamento in studio.

20. Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

1. Con una partner femminile in età fertile, gli uomini che non sono sterili chirurgicamente devono rimanere astinenti o usare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento di
2. Con una partner donna incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare un preservativo durante il periodo di trattamento per 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio per evitare di esporre l'embrione.
3. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, nel modulo di consenso informato locale saranno descritti metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e informazioni sull'affidabilità dell'astinenza.
4. Gli uomini che desiderano avere un figlio dopo l'inizio del trattamento in studio devono essere informati riguardo alla conservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile derivante dai farmaci utilizzati in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Malattia o condizione che può interferire con la capacità di un paziente di comprendere, seguire e/o conformarsi alle procedure dello studio
2. Qualsiasi precedente terapia per il cancro uroteliale, inclusa l'immunoterapia, la chemioterapia o la radioterapia
3. Storia della malattia leptomeningea

4. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere Appendice 4 per un elenco più completo di malattie autoimmuni e deficienze immunitarie), con le eccezioni elencate di seguito.

   1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
   2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
   3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   io. L'eruzione deve coprire

5. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
6. Tubercolosi attiva
7. - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
8. Procedura chirurgica maggiore, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio
9. Storia di tumori maligni diversi dal cancro uroteliale nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni >90%), come il carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato , carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I
10. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente

11. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

    un. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.

12. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
13. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
14. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio, entro 90 giorni dopo l'ultima dose di tiragolumab o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
15. Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV

16. Positivo al test dell'immunoglobulina M (IgM) dell'antigene del capside virale del virus di Epstein-Barr (EBV) allo screening

    un. Un test EBV PCR deve essere eseguito come clinicamente indicato per lo screening di infezione acuta o sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con un test EBV PCR positivo.

17. - Trattamento con terapia sperimentale entro 42 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
18. Trattamento precedente con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT e anti-PD-L1.
19. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualunque sia più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio

20. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale- [TNF-]) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di terapia sistemica farmaci immunosoppressori durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma di IND Medical Monitor
    2. Sono eleggibili per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio (<10 mg di prednisone equivalente al giorno) per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
21. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
22. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o tiragolumab.
23. Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio, entro 90 giorni dall'ultima dose di tiragolumab, 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.