Neoadjuvant PD-1 Plus TIGIT-blokade hos patienter med Cisplatin-ikke-kvalificeret operabelt højrisiko-urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Alder >18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet bevis for muskelinvasiv urotelcancer. Dette kan omfatte enhver patient, der kræver cystektomi (eller nefroureterektomi for at fjerne tumorer), inklusive muskelinvasiv sygdom (cT2-4aN0M0). Patienter med følgende højrisikofunktioner, som ikke er kandidater til traditionel neoadjuverende kemoterapi, vil blive inkluderet i dette forsøg: mikropapillære, sarcomatoide og plasmacytoide træk; 3-D masse ved eksamen under anæstesi (EUA); lymfvaskulær invasion; hydronefrose (medmindre efter den behandlende læges mening, skyldes dette ikke tumor); højgradige (grad 3) tumorer i urinlederen, nyrebækkenet eller tumorer i disse områder med radiografisk abnormitet, der er stor nok til at genkende som en unormal masse ved CT- eller MR-billeddannelse5; direkte invasion af prostatastroma eller vaginalvæggen (dvs. cT4a sygdom). For patienter, hvor berettigelsen er uklar, vil den endelige voldgift blive afgjort af den primære efterforsker.
5. Forsøgspersoner skal betragtes som cisplatin udelukket ifølge behandlende læge (Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG-PS) 2, kreatininclearance (CrCl) 2 høretab, grad > 2 neuropati eller New York Heart Association (NYHA) klasse III hjertesvigt . Se FDA-udkast til vejledning om adjuverende terapi ved blærekræft https://www.fda.gov/media/142544/download) eller har nægtet cisplatinbaseret kemoterapi som neoadjuverende terapi.
6. Vævsresektion ved transurethral resektion af blærevæv (TURBT) på MD Anderson Cancer Center; hvis afsluttet TURBT på den eksterne facilitet, skal det være inden for tre måneder og skal overføres uden for TURBT tumorvæv til MD Anderson for korrelativ forskning i dette forsøg.
7. Berettiget til R0-resektion med kurativ hensigt på screeningstidspunktet, som bekræftet af den operationssøgende kirurg og involveret medicinsk onkolog før studietilmelding

8. Tilstrækkelig lungefunktion til at være berettiget til kirurgisk resektion med kurativ hensigt, vurderet ved PFT'er udført inden for 6 måneder efter planlagt resektion og gentaget ved screening, hvis det er klinisk indiceret, inklusive lungevolumener, spirometri og en diffusionskapacitet; og opfylder mindst et af følgende kriterier:

   1. Forudsagt postoperativ (ppo) forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) og ppo diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO) >40 %
   2. Maksimalt iltforbrug (VO2max) >15 mL/kg/min
9. Hvis enten ppoFEV1 eller ppoDLCO er 15 ml/kg/min.
10. Hvis PFT er udført før 6 måneders planlagt resektion eller ikke tidligere er udført, skal de udføres i screeningsperioden.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
12. Normal forventet levealder, eksklusive risiko for lungekræftdødelighed

13. Tilstrækkelig hæmatologisk og endeorgan- og marvfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte

    2. Lymfocyttal >0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Blodpladetal >100 x 109

       /L (100.000/µL) uden transfusion

    4. Hæmoglobin >90 g/L (9 g/dL)

1. Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium. e. AST, ALT og ALP 25 g/L (2,5 g/dL)

14. Til patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR og aPTT

15. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime

16. Negativ HIV-test ved screening

17. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

18. Positiv hepatitis B overfladeantistoftest (HBsAb) ved screening eller negativ HBsAb ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

en. Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) b. Positiv total HBcAb-test efterfulgt af kvantitativ hepatitis B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml. HBV DNA-testen udføres kun for patienter, der har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test. c. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

19. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

en. Kvinder skal forblive afholdende eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og er ikke permanent infertil på grund af operation (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler. c. Eksempler på præventionsmetoder med en fejlrate på

d. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form. e. Kvinder, der ønsker at blive gravide efter afbrydelse af undersøgelsesbehandling, bør søge råd om oocytkryokonservering før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

20. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

1. Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på
2. Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen for at undgå at udsætte embryonet.
3. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.
4. Mænd, der ønsker at blive far til et barn efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bør rådgives om bevarelse af sæd før behandling på grund af muligheden for irreversibel infertilitet som følge af lægemidler anvendt i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Sygdom eller tilstand, der kan forstyrre en patients evne til at forstå, følge og/eller overholde undersøgelsesprocedurer
2. Enhver tidligere behandling for urothelial cancer, herunder immunterapi, kemoterapi eller strålebehandling
3. Historie om leptomeningeal sygdom

4. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel sklerose (se bilag 4 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med undtagelserne nedenfor.

   1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

   jeg. Udslæt skal dække

5. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet
6. Aktiv tuberkulose
7. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
8. Større kirurgisk indgreb, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen
9. Anamnese med anden malignitet end urothelial cancer inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen , ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft
10. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan påvirke patientsikkerheden

11. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

    en. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

12. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
13. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
14. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling, inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab
15. Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV

16. Positiv Epstein-Barr virus (EBV) viral capsid antigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening

    en. En EBV PCR-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket.

17. Behandling med forsøgsbehandling inden for 42 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
18. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
19. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og IL-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

20. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-[TNF-]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk behandling. immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser:

    1. Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at IND Medical Monitor-bekræftelse er opnået
    2. Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis (< 10 mg prednisonækvivalent pr. dag) kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens-undersøgelsen er kvalificerede til undersøgelsen.
21. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
22. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller tiragolumab-formuleringen.
23. Graviditet eller amning, eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling, inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab, 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.