新辅助 PD-1 联合 TIGIT 阻断剂治疗不能接受顺铂的可手术高危尿路上皮癌患者

纳入标准：

1. 签署知情同意书
2. 签署知情同意书时年龄 >18 岁
3. 遵守研究方案的能力
4. 组织学或细胞学证实的肌肉浸润性尿路上皮癌的证据。 这可能包括任何需要膀胱切除术（或肾输尿管切除术以切除肿瘤）的患者，包括肌肉浸润性疾病 (cT2-4aN0M0)。 具有以下高危特征但不适合传统新辅助化疗的患者将被纳入本试验：微乳头状、肉瘤样和浆细胞样特征；麻醉下检查的 3-D 肿块 (EUA)；淋巴血管侵犯；肾积水（除非主治医师认为这不是肿瘤引起的）；输尿管、肾盂的高级别（3 级）肿瘤，或这些区域的肿瘤，影像学异常大到足以通过 CT 或 MRI 成像识别为异常肿块 5；直接侵犯前列腺间质或阴道壁（即 cT4a 疾病）。 对于资格不明确的患者，最终仲裁将由首席研究员决定。
5. 根据治疗医师（东部合作肿瘤学组体能状态 (ECOG-PS) 2、肌酐清除率 (CrCl) 2 听力损失、> 2 级神经病变或纽约心脏协会 (NYHA) III 级心力衰竭），受试者必须被视为不符合顺铂资格. 请参阅 FDA 膀胱癌辅助治疗指南草案 https://www.fda.gov/media/142544/download）或拒绝以顺铂为基础的化疗作为新辅助治疗。
6. 在 MD 安德森癌症中心通过经尿道膀胱组织切除术 (TURBT) 切除的组织；如果在外部设施完成TURBT，则必须在三个月内，并且必须将外部TURBT肿瘤组织转移到MD Anderson进行本试验的相关研究。
7. 在筛选时有资格进行具有治愈目的的 R0 切除术，经主治外科医生和参与研究的肿瘤内科医师在研究入组前确认

8. 如果有临床指征，通过在计划切除后 6 个月内进行并在筛选时重复进行的 PFT 进行评估，包括肺容量、肺活量测定和扩散能力，肺功能足以满足以治愈为目的的手术切除；并至少满足以下条件之一：

   1. 预测的术后 (ppo) 第一秒用力呼气容积 (FEV1) 和 ppo 肺一氧化碳扩散能力 (DLCO) >40%
   2. 最大耗氧量 (VO2max) >15 mL/kg/min
9. 如果 ppoFEV1 或 ppoDLCO 为 15 mL/kg/min。
10. 如果 PFT 在计划切除的 6 个月之前进行或之前未进行过，则必须在筛选期间进行。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1
12. 正常预期寿命，不包括肺癌死亡风险

13. 在研究治疗开始前 14 天内获得的足够的血液学和终末器官和骨髓功能，由以下实验室测试结果定义：

    1. 主动降噪 > 1.5 x 109

       /L (1500/µL) 无粒细胞集落刺激因子支持

    2. 淋巴细胞计数 >0.5 x 109

       /升（500/微升）

    3. 血小板计数 >100 x109

       /L (100,000/µL) 无输血

    4. 血红蛋白 >90 克/升（9 克/分升）

1. 患者可输血以满足此标准。 e. AST、ALT 和 ALP 25 克/升（2.5 克/分升）

14. 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 和 aPTT

15. 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案

16. 筛查时 HIV 检测呈阴性

17. 筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性

18. 筛查时乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 阳性，或筛查时 HBsAb 阴性并伴有以下任一情况：

一种。总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阴性 b. 总 HBcAb 检测呈阳性，随后进行定量乙型肝炎病毒 (HBV) DNA< 500 IU/mL。 仅对 HBsAg 检测阴性、HBsAb 检测阴性和总 HBcAb 检测阳性的患者进行 HBV DNA 检测。 C。 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阴性。 仅对 HCV 抗体检测呈阳性的患者进行 HCV RNA 检测。

19. 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐卵，定义如下：

一种。女性必须保持禁欲或使用避孕方法，失败率为连续 12 个月闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且不是因手术（即切除卵巢、输卵管和/或子宫）导致永久性不育或研究者确定的其他原因（例如苗勒管发育不全）。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或法规进行调整。 C。 失败率的避孕方法示例

d. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。 e.希望在研究治疗药物停用后怀孕的女性应在开始研究治疗药物之前寻求卵母细胞冷冻保存的建议。

20. 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：

1. 对于有生育潜力的女性伴侣，未通过手术绝育的男性必须保持禁欲或使用避孕套加其他避孕方法，这些方法共同导致失败率
2. 对于怀孕的女性伴侣，男性必须在最后一剂研究药物后 90 天的治疗期间保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。
3. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。
4. 由于本研究中使用的药物可能导致不可逆转的不育，因此应建议在研究治疗开始后想要生育孩子的男性在治疗前保存精子。

排除标准：

1. 可能会干扰患者理解、遵循和/或遵守研究程序的能力的疾病或状况
2. 先前对尿路上皮癌的任何治疗，包括免疫疗法、化学疗法或放射疗法
3. 软脑膜病史

4. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参见附录 4），但下列情况除外。

   1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
   2. 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
   3. 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

   一世。皮疹必须遮盖

5. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部 CT 筛查筛查活动性肺炎的证据
6. 活动性肺结核
7. 研究治疗开始前 3 个月内出现严重心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
8. 研究治疗开始前 4 周内进行过大手术，或预计在研究期间需要进行大手术
9. 筛查前 5 年内除尿路上皮癌以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率>90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌或 I 期子宫癌
10. 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或研究者认为可能影响患者安全的任何活动性感染

11. 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗

    一种。接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。

12. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
13. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌研究药物的使用，可能影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险
14. 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或在研究治疗期间预计需要此类疫苗，在 tiragolumab 最后一剂后 90 天内，或在最后一剂 atezolizumab 后 5 个月内
15. HBV 抗病毒治疗的当前治疗

16. 筛选时 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 病毒衣壳抗原免疫球蛋白 M (IgM) 检测呈阳性

    一种。 应根据临床指征进行 EBV PCR 检测，以筛查急性感染或疑似慢性活动性感染。 EBV PCR 检测呈阳性的患者被排除在外。

17. 研究治疗开始前 42 天内接受研究性治疗
18. 先前接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 TIGIT 和抗 PD-L1 治疗性抗体。
19. 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和 IL-2）进行治疗

20. 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-[TNF-] 药物），或预计需要全身免疫治疗研究治疗期间服用免疫抑制药物，但以下情况除外：

    1. 接受急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得 IND 医学监测确认后有资格参加研究
    2. 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或用于治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量（< 10mg 强的松当量/天）皮质类固醇的患者符合本研究的条件。
21. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
22. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对 atezolizumab 或 tiragolumab 制剂的任何成分过敏。
23. 妊娠或哺乳，或在研究治疗期间怀孕的意图，在 tiragolumab 的最后一剂后 90 天内，atezolizumab 的最后一剂后 5 个月。 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。