Neoadjuvante PD-1 plus TIGIT-Blockade bei Patienten mit Cisplatin-nicht geeignetem operablem Hochrisiko-Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten
4. Histologisch oder zytologisch gesicherter Nachweis eines muskelinvasiven Urothelkarzinoms. Dies kann jeden Patienten einschließen, der eine Zystektomie (oder Nephroureterektomie zur Resektion von Tumoren) benötigt, einschließlich muskelinvasiver Erkrankungen (cT2-4aN0M0). Patienten mit den folgenden Hochrisikomerkmalen, die keine Kandidaten für eine traditionelle neoadjuvante Chemotherapie sind, werden in diese Studie eingeschlossen: mikropapilläre, sarkomatoide und plasmazytoide Merkmale; 3-D-Masse bei Untersuchung unter Anästhesie (EUA); lymphovaskuläre Invasion; Hydronephrose (es sei denn, dies ist nach Ansicht des behandelnden Arztes nicht auf einen Tumor zurückzuführen); hochgradige (Grad 3) Tumore des Harnleiters, Nierenbeckens oder Tumore in diesen Bereichen mit röntgenologischen Anomalien, die groß genug sind, um durch CT- oder MRT-Bildgebung als abnormale Masse erkannt zu werden5; direkte Invasion des Prostatastromas oder der Vaginalwand (d. h. cT4a-Erkrankung). Bei Patienten, bei denen die Eignung unklar ist, wird die endgültige Entscheidung vom Hauptprüfarzt getroffen.
5. Die Probanden müssen gemäß dem behandelnden Arzt als für Cisplatin nicht geeignet angesehen werden (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) 2, Hörverlust der Kreatinin-Clearance (CrCl) 2, Neuropathie Grad > 2 oder Herzinsuffizienz Klasse III der New York Heart Association (NYHA). . Siehe FDA Draft Guidance n adjuvant therapy in bubble cancer https://www.fda.gov/media/142544/download) oder Cisplatin-basierte Chemotherapie als neoadjuvante Therapie abgelehnt haben.
6. Geweberesektion durch transurethrale Resektion von Blasengewebe (TURBT) am MD Anderson Cancer Center; Wenn die TURBT in einer externen Einrichtung abgeschlossen wurde, muss dies innerhalb von drei Monaten erfolgen, und es muss externes TURBT-Tumorgewebe an MD Anderson zur korrelativen Forschung zu dieser Studie übertragen werden.
7. Geeignet für eine R0-Resektion mit kurativer Absicht zum Zeitpunkt des Screenings, wie vom operierenden behandelnden Chirurgen und dem beteiligten medizinischen Onkologen vor Studieneinschreibung bestätigt

8. Angemessene Lungenfunktion, um für eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht in Frage zu kommen, wie durch PFTs bewertet, die innerhalb von 6 Monaten nach der geplanten Resektion durchgeführt und beim Screening wiederholt werden, falls klinisch indiziert, einschließlich Lungenvolumen, Spirometrie und Diffusionskapazität; und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Voraussichtliches postoperatives (ppo) forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und ppo-Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) >40 %
   2. Maximaler Sauerstoffverbrauch (VO2max) >15 ml/kg/min
9. Wenn entweder ppoFEV1 oder ppoDLCO 15 ml/kg/min beträgt.
10. Wenn PFTs vor 6 Monaten der geplanten Resektion durchgeführt wurden oder vorher nicht durchgeführt wurden, müssen sie während des Screeningzeitraums durchgeführt werden.
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
12. Normale Lebenserwartung, ohne Sterblichkeitsrisiko durch Lungenkrebs

13. Angemessene hämatologische und Endorgan- und Markfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors

    2. Lymphozytenzahl > 0,5 x 109

       /l (500/µl)

    3. Thrombozytenzahl >100 x 109

       /L (100.000/µL) ohne Transfusion

    4. Hämoglobin >90 g/l (9 g/dl)

1. Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen. e. AST, ALT und ALP 25 g/l (2,5 g/dl)

14. Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR und aPTT

fünfzehn. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime

16. Negativer HIV-Test beim Screening

17. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening

18. Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)-Test beim Screening oder negativer HBsAb beim Screening, begleitet von einem der folgenden:

a. Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) b. Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von quantitativer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA < 500 IE/ml. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten mit negativem HBsAg-Test, negativem HBsAb-Test und positivem Gesamt-HBcAb-Test durchgeführt. c. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.

19. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmitteln und Zustimmung zum Verzicht auf Eizellspenden, wie nachstehend definiert:

a. Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von 12 aufeinanderfolgenden Monaten mit Amenorrhö ohne erkennbare Ursache außer der Menopause anwenden) und sind aufgrund einer Operation (d. h. Entfernung von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) nicht dauerhaft unfruchtbar. oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden. c. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von

d. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Falls gemäß den lokalen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben. e. Frauen, die nach Absetzen des Studienmedikaments schwanger werden möchten, sollten sich vor Beginn des Studienmedikaments bezüglich der Kryokonservierung von Eizellen beraten lassen.

20. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

1. Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen Männer, die nicht chirurgisch steril sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammen zu einer Misserfolgsrate von führt
2. Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während des Behandlungszeitraums für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikamente abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
3. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Falls gemäß den lokalen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz in der lokalen Einwilligungserklärung beschrieben.
4. Männer, die nach Beginn der Studienbehandlung ein Kind zeugen möchten, sollten wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit aufgrund der in dieser Studie verwendeten Arzneimittel über die Konservierung von Sperma vor der Behandlung aufgeklärt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Krankheit oder Zustand, der die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen kann, die Studienverfahren zu verstehen, zu befolgen und/oder einzuhalten
2. Jede frühere Therapie von Urothelkrebs, einschließlich Immuntherapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie
3. Geschichte der leptomeningealen Krankheit

4. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 4 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den unten aufgeführten Ausnahmen.

   1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
   2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
   3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   ich. Hautausschlag muss abdecken

5. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
6. Aktive Tuberkulose
7. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
8. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
9. Anamnese anderer Malignome als Urothelkrebs innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z B. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
10. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte

11. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

    a. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

12. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
13. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
14. Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtlicher Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studienbehandlung, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
15. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV

16. Positiver Test auf Epstein-Barr-Virus (EBV) virales Capsid-Antigen-Immunglobulin M (IgM) beim Screening

    a. Ein EBV-PCR-Test sollte nach klinischer Indikation durchgeführt werden, um nach einer akuten Infektion oder einem Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion zu suchen. Patienten mit positivem EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.

17. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
18. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-TIGIT- und Anti-PD-L1-Antikörper.
19. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

20. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrose-Faktor-[TNF-]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen Behandlung immunsuppressive Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des IND Medical Monitor eingeholt wurde
    2. Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte (< 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
21. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
22. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Tiragolumab-Formulierung.
23. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung schwanger zu werden, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab, 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.