Neoadiuwantowa blokada PD-1 Plus TIGIT u pacjentów z niekwalifikującym się do leczenia cisplatyną operacyjnym rakiem urotelialnym wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Wiek >18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
3. Umiejętność przestrzegania protokołu badania
4. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony dowód na inwazyjny rak urotelialny mięśni. Może to obejmować każdego pacjenta wymagającego cystektomii (lub nefroureterektomii w celu wycięcia guza), w tym choroby inwazyjnej mięśni (cT2-4aN0M0). Pacjenci z następującymi cechami wysokiego ryzyka, którzy nie są kandydatami do tradycyjnej chemioterapii neoadiuwantowej, zostaną włączeni do tego badania: cechy mikrobrodawek, sarkomatoidalne i plazmacytoidalne; Masa 3D na badaniu w znieczuleniu (EUA); inwazja naczyń limfatycznych; wodonercze (chyba że w opinii lekarza prowadzącego nie jest to spowodowane guzem); guzy wysokiego stopnia (stopień 3) moczowodu, miedniczki nerkowej lub guzy w tych obszarach z nieprawidłowościami radiograficznymi wystarczająco dużymi, aby można je było rozpoznać jako nieprawidłową masę w obrazowaniu CT lub MRI5; bezpośrednia inwazja podścieliska gruczołu krokowego lub ściany pochwy (tj. choroba cT4a). W przypadku pacjentów, których kwalifikowalność jest niejasna, ostateczny arbitraż zostanie określony przez głównego badacza.
5. Pacjenci muszą zostać uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego (stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 2, klirens kreatyniny (CrCl) 2, utrata słuchu, neuropatia stopnia > 2 lub niewydolność serca klasy III według New York Heart Association (NYHA) . Zobacz projekt wytycznych FDA dotyczących terapii adjuwantowej w raku pęcherza moczowego https://www.fda.gov/media/142544/download) lub odmówili chemioterapii opartej na cisplatynie jako terapii neoadiuwantowej.
6. Tkanka usunięta przez przezcewkową resekcję tkanki pęcherza moczowego (TURBT) w MD Anderson Cancer Center; jeśli przeprowadzono TURBT w placówce zewnętrznej, musi to nastąpić w ciągu trzech miesięcy i musi zostać przeniesiony poza TURBT tkanki nowotworowe do MD Andersona w celu przeprowadzenia badań korelacyjnych w tej próbie.
7. Kwalifikujący się do resekcji R0 z zamiarem wyleczenia w czasie badania przesiewowego, co zostało potwierdzone przez chirurga prowadzącego operację i zaangażowanego onkologa przed włączeniem do badania

8. Odpowiednia czynność płuc, aby kwalifikować się do resekcji chirurgicznej z zamiarem wyleczenia, oceniana na podstawie PFT wykonanych w ciągu 6 miesięcy od planowanej resekcji i powtórzonych podczas badań przesiewowych, jeśli istnieją wskazania kliniczne, w tym objętości płuc, spirometria i zdolność dyfuzji; oraz spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

   1. Przewidywana pooperacyjna (ppo) wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) i ppo pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) >40%
   2. Maksymalne zużycie tlenu (VO2max) >15 ml/kg/min
9. Jeśli ppoFEV1 lub ppoDLCO wynosi 15 ml/kg/min.
10. Jeśli PFT wykonano przed 6 miesiącami od planowanej resekcji lub nie wykonano ich wcześniej, należy je wykonać w okresie przesiewowym.
11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
12. Normalna oczekiwana długość życia, z wyłączeniem ryzyka zgonu z powodu raka płuc

13. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów oraz szpiku kostnego, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów

    2. Liczba limfocytów >0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Liczba płytek >100x109

       /L (100 000/µL) bez transfuzji

    4. Hemoglobina >90 g/l (9 g/dl)

1. Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew. mi. AST, ALT i ALP 25 g/l (2,5 g/dl)

14. Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR i aPTT

15. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego

16. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego

17. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

18. Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

a. Ujemne całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) b. Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) < 500 IU/ml. Test HBV DNA zostanie wykonany tylko u pacjentów z ujemnym wynikiem testu HBsAg, ujemnym wynikiem testu HBsAb oraz dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb. c. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.

19. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, jak określono poniżej:

a. Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna z powodu operacji (tj. Usunięcie jajników, jajowodów i / lub macicy) lub inna przyczyna określona przez badacza (np. agenezja Müllera). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów. c. Przykłady metod antykoncepcyjnych o wskaźniku niepowodzeń na poziomie

d. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli jest to wymagane przez lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o niezawodności abstynencji zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody. mi. Kobiety, które chciałyby zajść w ciążę po odstawieniu badanego leku, powinny zasięgnąć porady na temat kriokonserwacji oocytów przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

20. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

1. W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę mężczyźni, którzy nie są chirurgicznie bezpłodni, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co łącznie skutkuje niepowodzeniem
2. W przypadku ciężarnej partnerki mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy podczas okresu leczenia przez 90 dni po ostatniej dawce badanych leków, aby uniknąć narażenia zarodka.
3. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli jest to wymagane przez lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o niezawodności abstynencji zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.
4. Mężczyzn, którzy chcieliby spłodzić dziecko po rozpoczęciu leczenia w ramach badania, należy poinformować o możliwości zachowania nasienia przed leczeniem ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku stosowania leków stosowanych w tym badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba lub stan, który może zakłócać zdolność pacjenta do zrozumienia, przestrzegania i/lub przestrzegania procedur badania
2. Jakakolwiek wcześniejsza terapia raka urotelialnego, w tym immunoterapia, chemioterapia lub radioterapia
3. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

4. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (patrz Dodatek 4, aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności), z wyjątkami wymienionymi poniżej.

   1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
   2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
   3. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

   ja. Wysypka musi zakryć

5. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej
6. Aktywna gruźlica
7. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
8. Poważny zabieg chirurgiczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
9. Historia nowotworu złośliwego innego niż rak urotelialny w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS >90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy , nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
10. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakakolwiek aktywna infekcja, która w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta

11. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

    a. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

12. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
13. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
14. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie leczenia w ramach badania, w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
15. Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV

16. Dodatni wynik testu immunoglobuliny M (IgM) na antygen kapsydu wirusa Epsteina-Barra (EBV) podczas badania przesiewowego

    a. Test EBV PCR należy wykonać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR są wykluczeni.

17. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 42 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
18. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-TIGIT i anty-PD-L1.
19. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

20. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [TNF-]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia leki immunosupresyjne podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

    1. Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia IND Medical Monitor
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach (< 10 mg ekwiwalentu prednizonu na dobę) na niedociśnienie ortostatyczne lub niewydolność kory nadnerczy.
21. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
22. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub tyragolumabu.
23. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badanym lekiem, w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu, 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.