Bloqueio Neoadjuvante PD-1 Plus TIGIT em Pacientes com Carcinoma Urotelial de Alto Risco Operável Inelegível por Cisplatina

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Idade > 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo
4. Prova histológica ou citologicamente confirmada de câncer urotelial invasivo do músculo. Isso pode incluir qualquer paciente que necessite de cistectomia (ou nefroureterectomia para ressecar tumores), incluindo doença invasiva muscular (cT2-4aN0M0). Os pacientes com as seguintes características de alto risco que não são candidatos à quimioterapia neoadjuvante tradicional serão incluídos neste estudo: características micropapilares, sarcomatoides e plasmocitoides; massa 3-D em exame sob anestesia (EUA); invasão linfovascular; hidronefrose (a menos que, na opinião do médico assistente, isso não seja devido a tumor); tumores de alto grau (grau 3) do ureter, pelve renal ou tumores nessas áreas com anormalidade radiográfica grande o suficiente para serem reconhecidos como uma massa anormal por tomografia computadorizada ou ressonância magnética5; invasão direta do estroma prostático ou da parede vaginal (i.e. doença cT4a). Para pacientes cuja elegibilidade não é clara, a arbitragem final será determinada pelo Investigador Principal.
5. Os indivíduos devem ser considerados inelegíveis para cisplatina de acordo com o médico assistente (status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG-PS) 2, perda auditiva depuração de creatinina (CrCl) 2, neuropatia de grau > 2 ou insuficiência cardíaca classe III da New York Heart Association (NYHA) . Consulte o projeto de orientação da FDA sobre terapia adjuvante no câncer de bexiga https://www.fda.gov/media/142544/download) ou recusou a quimioterapia à base de cisplatina como terapia neoadjuvante.
6. Tecido ressecado por ressecção transuretral do tecido da bexiga (TURBT) no MD Anderson Cancer Center; se o TURBT concluído em uma instalação externa, deve ocorrer dentro de três meses e deve-se transferir os tecidos tumorais externos do TURBT para o MD Anderson para pesquisa correlativa neste estudo.
7. Elegível para ressecção R0 com intenção curativa no momento da triagem, conforme confirmado pelo cirurgião responsável pela operação e pelo oncologista médico envolvido antes da inscrição no estudo

8. Função pulmonar adequada para ser elegível para ressecção cirúrgica com intenção curativa, conforme avaliado por PFTs realizados dentro de 6 meses da ressecção planejada e repetidos na triagem, se clinicamente indicado, incluindo volumes pulmonares, espirometria e capacidade de difusão; e atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Volume expiratório forçado previsto pós-operatório (ppo) em 1 segundo (FEV1) e capacidade de difusão ppo do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) >40%
   2. Consumo máximo de oxigênio (VO2max) >15 mL/kg/min
9. Se ppoFEV1 ou ppoDLCO for 15 mL/kg/min.
10. Se os PFTs foram realizados antes de 6 meses da ressecção planejada ou não foram realizados anteriormente, eles devem ser realizados durante o período de triagem.
11. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
12. Expectativa de vida normal, excluindo o risco de mortalidade por câncer de pulmão

13. Função hematológica e terminal de órgão e medula adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos

    2. Contagem de linfócitos > 0,5 x 109

       /L (500/µL)

    3. Contagem de plaquetas >100 x109

       /L (100.000/µL) sem transfusão

    4. Hemoglobina >90 g/L (9 g/dL)

1. Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério. e. AST, ALT e ALP 25 g/L (2,5 g/dL)

14. Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR e aPTT

15. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável

16. Teste de HIV negativo na triagem

17. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem

18. Teste de anticorpo de superfície de hepatite B (HBsAb) positivo na triagem, ou HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

uma. Anticorpo total negativo para hepatite B (HBcAb) b. Teste de HBcAb total positivo seguido de DNA quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) < 500 UI/mL. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes com teste HBsAg negativo, teste HBsAb negativo e teste HBcAb total positivo. c. Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo de HCV positivo seguido de teste de RNA de HCV negativo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.

19. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo:

uma. As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha de 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não são permanentemente inférteis devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, trompas de falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia Mülleriana). A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais. c. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de

d. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos adequados de contracepção reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local. e. As mulheres que gostariam de engravidar após a descontinuação do tratamento do estudo devem procurar orientação sobre a criopreservação de oócitos antes do início do tratamento do estudo.

20. Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

1. Com uma parceira com potencial para engravidar, os homens que não são cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método anticoncepcional adicional que juntos resultam em uma taxa de falha de
2. Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento por 90 dias após a dose final dos medicamentos do estudo para evitar a exposição do embrião.
3. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos adequados de contracepção reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.
4. Os homens que desejam ser pais após o início do tratamento do estudo devem ser aconselhados sobre a conservação de esperma antes do tratamento devido à possibilidade de infertilidade irreversível resultante dos medicamentos usados ​​neste estudo.

Critério de exclusão:

1. Doença ou condição que pode interferir na capacidade do paciente de entender, seguir e/ou cumprir os procedimentos do estudo
2. Qualquer terapia anterior para câncer urotelial, incluindo imunoterapia, quimioterapia ou radioterapia
3. Histórico de doença leptomeníngea

4. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice 4 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as exceções listadas abaixo.

   1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
   3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

   eu. A erupção deve cobrir

5. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
6. tuberculose ativa
7. Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
8. Procedimento cirúrgico importante, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
9. História de malignidade diferente do câncer urotelial dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado , carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I
10. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do paciente

11. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

    uma. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

12. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
13. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
14. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento do estudo, dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe, ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
15. Tratamento atual com terapia antiviral para HBV

16. Teste positivo de imunoglobulina M (IgM) do antígeno do capsídeo viral do vírus Epstein-Barr (EBV) na triagem

    uma. Um teste de EBV PCR deve ser realizado conforme clinicamente indicado para triagem de infecção aguda ou suspeita de infecção crônica ativa. Pacientes com teste de EBV PCR positivo são excluídos.

17. Tratamento com terapia experimental dentro de 42 dias antes do início do tratamento do estudo
18. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT e anti-PD-L1.
19. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

20. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral- [TNF-]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tratamento sistêmico medicação imunossupressora durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    1. Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do IND Medical Monitor.
    2. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose (< 10 mg de prednisona equivalente por dia) para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
21. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
22. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou tiragolumabe.
23. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo, dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe, 5 meses após a dose final de atezolizumabe. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.