Neoadjuvantti PD-1 Plus TIGIT-salpaus potilailla, joilla on sisplatiiniin kelpaamaton leikattavissa oleva korkean riskin virtsaputken karsinooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
2. Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä ikä yli 18 vuotta
3. Kyky noudattaa tutkimusprotokollaa
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu todiste lihasinvasiivisesta uroteelisyövästä. Tämä voi sisältää kaikki potilaat, jotka tarvitsevat kystektomiaa (tai nefroureterektomiaa kasvainten resektioon), mukaan lukien lihasten invasiivinen sairaus (cT2-4aN0M0). Potilaat, joilla on seuraavat suuren riskin piirteet ja jotka eivät ole ehdokkaita perinteiseen neoadjuvanttikemoterapiaan, otetaan mukaan tähän tutkimukseen: mikropapillaariset, sarkomatoidiset ja plasmasytoidiset ominaisuudet; 3-D-massa tutkimuksessa anestesiassa (EUA); lymfavaskulaarinen hyökkäys; hydronefroosi (ellei hoitava lääkäri katso, tämä ei johdu kasvaimesta); korkealaatuiset (asteen 3) virtsajohdin, munuaisaltaan kasvaimet tai kasvaimet näillä alueilla, joiden röntgenkuvaus on riittävän suuri tunnistaakseen epänormaaliksi massaksi TT- tai MRI-kuvauksella5; suora tunkeutuminen eturauhasen stroomaan tai emättimen seinämään (ts. cT4a-tauti). Potilaiden, joiden kelpoisuus on epäselvä, lopullisen välimiesmenettelyn päättää johtava tutkija.
5. Koehenkilöt on katsottava sisplatiiniin kelpaamattomiksi hoitavan lääkärin mukaan (Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG-PS) 2, kreatiniinipuhdistuma (CrCl) 2, kuulonalenema, asteen > 2 neuropatia tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III sydämen vajaatoiminta . Katso FDA:n ohjeluonnos virtsarakon syövän adjuvanttihoidosta https://www.fda.gov/media/142544/download) tai olette kieltäytyneet sisplatiinipohjaisesta kemoterapiasta neoadjuvanttihoitona.
6. Kudos resektio virtsarakon transuretraalisella resektiolla (TURBT) MD Anderson Cancer Centerissä; jos TURBT on suoritettu ulkopuolisessa laitoksessa, sen on oltava kolmen kuukauden sisällä ja se on siirrettävä TURBT-kasvainkudosten ulkopuolelle MD Andersonille tämän tutkimuksen korrelatiivista tutkimusta varten.
7. Soveltuva R0-resektioon parantavalla tarkoituksella seulonnan aikana, minkä on vahvistanut operoiva hoitava kirurgi ja mukana oleva onkologi ennen tutkimukseen ilmoittautumista

8. Riittävä keuhkojen toiminta, jotta voidaan suorittaa kirurginen resektio parantavalla tarkoituksella, arvioituna PFT:illä, jotka on suoritettu 6 kuukauden sisällä suunnitellusta resektiosta ja toistettu seulonnassa, jos se on kliinisesti aiheellista, mukaan lukien keuhkojen tilavuus, spirometria ja diffuusiokapasiteetti; ja täyttää vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

   1. Ennustettu postoperatiivinen (ppo) pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) ja keuhkojen ppo-diffuusiokapasiteetti hiilimonoksidille (DLCO) >40 %
   2. Maksimaalinen hapenkulutus (VO2max) >15 ml/kg/min
9. Jos joko ppoFEV1 tai ppoDLCO on 15 ml/kg/min.
10. Jos PFT:t tehtiin ennen 6 kuukauden suunniteltua resektiota tai niitä ei ole tehty aiemmin, ne on tehtävä seulontajakson aikana.
11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1
12. Normaali elinajanodote, pois lukien keuhkosyöpäkuolleisuusriski

13. Riittävä hematologinen ja pääteelinten ja ytimen toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

    1. ANC > 1,5 x 109

       /L (1500/µL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea

    2. Lymfosyyttien määrä >0,5 x 109

       /L (500/µl)

    3. Verihiutaleiden määrä >100 x 109

       /L (100 000/µL) ilman verensiirtoa

    4. Hemoglobiini >90 g/l (9 g/dl)

1. Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi. e. AST, ALT ja ALP 25 g/l (2,5 g/dl)

14. Potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR ja aPTT

15. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito

16. Negatiivinen HIV-testi seulonnassa

17. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -testi seulonnassa

18. Positiivinen hepatiitti B -pinnan vasta-ainetesti (HBsAb) seulonnassa tai negatiivinen HBsAb seulonnassa, johon liittyy jompikumpi seuraavista:

a. Negatiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) b. Positiivinen kokonais-HBcAb-testi ja sen jälkeen kvantitatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA < 500 IU/ml. HBV DNA -testi tehdään vain potilaille, joiden HBsAg-testi on negatiivinen, HBsAb-testi on negatiivinen ja kokonais-HBcAb-testi on positiivinen. c. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.

19. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisyä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:

a. Naisten on pysyttävä raittiuttamattomina tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisaste on 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet, eivätkä he ole pysyvästi hedelmättömiä leikkauksen (eli munasarjojen, munanjohtimien ja/tai kohdun poiston) vuoksi. tai muu tutkijan määrittelemä syy (esim. Müllerin agenesis). Hedelmälliseksi tulemisen määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaiseksi. c. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on

d. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa. e. Naisten, jotka haluavat tulla raskaaksi tutkimushoidon lopettamisen jälkeen, tulee kysyä neuvoa munasolujen kylmäsäilytyksestä ennen tutkimushoidon aloittamista.

20. Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä ( pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:

1. Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on pysyttävä pidättäytyneinä tai käytettävä kondomia ja ylimääräistä ehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat epäonnistumiseen
2. Kun kyseessä on raskaana oleva naispuolinen kumppani, miesten on pysyttävä pidättyväisenä tai käytettävä kondomia hoidon aikana 90 päivän ajan tutkimuslääkkeiden viimeisen annoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi.
3. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.
4. Miehiä, jotka haluavat saada lapsen tutkimushoidon aloittamisen jälkeen, tulee neuvoa siittiöiden säilyttämisestä ennen hoitoa, koska tässä tutkimuksessa käytetyt lääkkeet voivat aiheuttaa peruuttamatonta hedelmättömyyttä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sairaus tai tila, joka voi häiritä potilaan kykyä ymmärtää, seurata ja/tai noudattaa tutkimusmenetelmiä
2. Mikä tahansa aikaisempi uroteelisyövän hoito, mukaan lukien immunoterapia, kemoterapia tai sädehoito
3. Leptomeningeaalisen sairauden historia

4. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi (katso liite 4, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), alla lueteltuja poikkeuksia lukuun ottamatta.

   1. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
   2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
   3. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

   i. Ihottuma on peitettävä

5. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa
6. Aktiivinen tuberkuloosi
7. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
8. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana
9. Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin uroteelisyövän historiassa 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ , ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä
10. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka tutkijan mielestä voisi vaikuttaa potilasturvallisuuteen

11. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

    a. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.

12. Aiempi allogeeninen kantasolun tai kiinteän elimen siirto
13. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
14. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana, 90 päivän kuluessa viimeisestä tiragolumabiannoksesta tai 5 kuukauden kuluessa lopullisesta atetsolitsumabiannoksesta
15. Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla

16. Positiivinen Epstein-Barr-viruksen (EBV) viruksen kapsidiantigeeni-immunoglobuliini M (IgM) -testi seulonnassa

    a. EBV PCR -testi tulee suorittaa kliinisen tarpeen mukaan akuutin infektion tai epäillyn kroonisen aktiivisen infektion seulomiseksi. Potilaat, joilla on positiivinen EBV PCR -testi, suljetaan pois.

17. Hoito tutkimushoidolla 42 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
18. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-TIGIT- ja anti-PD-L1-vasta-aineet.
19. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja IL-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

20. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF-] aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen hoidon tarpeen ennakointi immunosuppressiiviset lääkkeet tutkimushoidon aikana, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

    1. Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen, kun IND Medical Monitor -vahvistus on saatu.
    2. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia (< 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä) kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
21. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
22. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai tiragolumabivalmisteen aineosalle.
23. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana 90 päivän kuluessa viimeisen tiragolumabiannoksen jälkeen, 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.