術後の外科的疼痛管理のための体重ベースの注入として与えられるリドカインの薬物動態プロファイル

1. 背景情報

1.1 治験薬 リドカイン HCl 2%、48 時間にわたる周術期の体重ベースの静脈内注入

1.2 文献の要約 現在進行中のオピエートの流行を考えると、術後の痛みに対する代替のマルチモーダル鎮痛アプローチが必要です。 リドカインの静脈内注入は、周術期の急性疼痛の管理に有効であることが知られており(1-5)、慢性疼痛の発症を予防するのに役立つ可能性があります(6)。 臨床診療の指針となるガイドラインが作成されており(6)、リドカイン注入は、手術後の疼痛管理のためにカナダ全土の多くのセンターで日常的に使用されています。

急性鎮痛に必要な現在認められている血漿リドカイン濃度は 1.1 ～ 4.2 μg/mL (7-9) であり、他の論文で推奨されている 2.5 ～ 3.5 μg/mL というより厳しい目標があります (6)。 中枢神経系への軽度の悪影響は、血漿濃度が 5 ～ 10 μg/mL で報告されており、より深刻な中枢神経系および CVS への影響は、10 μg/mL を超えるレベルで報告されています (6,7,9)。 したがって、軽度の CNS 効果は、記載されている治療範囲の上限に近いが範囲外のレベルで発生します。

リドカイン注入を導くために使用される現在の薬物動態データは、主に健康なボランティアを使用した研究から得られています。 年齢、BMI、手術に対するストレス反応などの要因は、肝血流の変化や血清タンパク質の変化などのメカニズムを介して薬物動態を変化させる可能性があります(6-8,12)。 しかし、高齢患者および大手術後のBMIが高い患者における体重ベースのリドカイン注入の正確な薬物動態モデリングは不完全であり、安全で効果的な鎮痛を最適化するには、これらの患者グループの詳細な薬物動態データが必要です。

この研究では、手術後の集団におけるリドカインの薬物動態を正確にモデル化するためのデータを収集することを提案しています。 体重に基づく薬物動態は、予測可能なリドカイン濃度をもたらし、異常値は病的肥満患者と高齢者であると仮定しています。

1.3 リスク/利点 マルチモーダル鎮痛は、大手術を受ける患者の標準治療です。 リドカイン注入は、マルチモーダル鎮痛の 1 つの要素であり、術中および術後の両方で大手術を受ける患者に使用できます。 マルチモーダル鎮痛のオプションについては、術前に術前麻酔評価クリニッ​​クで患者と話し合い、手術当日には麻酔科医と急性疼痛サービスチームと話し合います。 マルチモーダル鎮痛ケアの一環としてこれに同意したリドカイン注入に適した患者のみが、研究の募集に近づく資格があります。

リドカイン注入を含むマルチモーダル鎮痛を受けることにすでに同意している患者から血液サンプルを収集するだけであるため、この研究は与えられる鎮痛薬の種類を変更しません. したがって、患者が研究に参加するメリットはありません。 研究参加のリスクは採血による不快感とあざですが、既存の IV カニューレまたは動脈ラインから血液サンプルを収集することでこれを軽減しようとします。

1.4 経路、投与量、治療レジメン リドカイン注入は、標準モニタリングを含むオタワプロトコル(6)に従って行われます。 リドカインは、1.5 mg/kg のボーラス (最大 100 mg) を 4 分間かけて投与し、その後すぐに術中に 1 mg/kg/h を注入し、0.5 ～ 2 mg/kg/h の間で 48 時間かけて漸増します。通常の診療による臨床反応に応じた急性疼痛サービス。

静脈血サンプル (5 mL) は、in-situ IV カニューレまたは動脈ラインを介して採取されます。注入レベルに。

1.5 コンプライアンスの声明 この研究は、アルバータ大学健康研究倫理委員会 (HREB) によって承認されたプロトコルに準拠して、および Good Clinical Practice 基準に従って実施されます。 プロトコルからの逸脱は、研究対象への差し迫った危険を排除する必要がある場合を除き、HREB の事前の審査と承認なしに実施されることはありません。 そのような場合、逸脱はできるだけ早く HREB に報告されます。 契約は NACTRC と交渉され、試験は ClinicalTrials.gov に登録されます。

1.6 人口

包含基準は次のとおりです。

• 18～40歳または75歳以上
• アサ1-3
• アルバータ大学病院での選択的大手術の予定

除外基準:

• -禁忌/リドカインまたはアミド局所麻酔薬に対する過敏症の病歴
• インフォームド コンセントを与えることができない (非識字、7 年生未満の教育)
• NYHA クラス III～IV 心疾患
• -局所麻酔を必要とする計画された硬膜外または局所麻酔技術

記載された包含および除外基準を満たすすべての患者は適格であり、識別され、手術日の前に入院前クリニックを介して同意を求められます。

1.7 参考文献

1. Khan JS、Yousuf M、Victor JC、Sharma A、Siddiqui N. 腸手術における術中の静脈内リドカイン注入の適切な終了時間の推定: 比較メタ分析。 J・クリン・アネス。 2016 年 2 月;28:95-104。
2. Kim K-T、Cho D-C、Sung J-K、Kim Y-B、Kang H、Song K-S 他 リドカインの術中全身注入は、腰椎手術後の術後疼痛を軽減する：二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験. スパイン J. 2014 年 8 月;14(8):1559-66.
3. Kranke P、Jokinen J、Pace NL、Schnabel A、Hollmann MW、Hahnenkamp K、他。 術後の痛みと回復のための周術期リドカイン持続静脈内注入。 Cochrane Anaesthesia、Critical and Emergency Care Group、編集者。 Cochrane Database Syst Rev [インターネット]。 2015 年 7 月 16 日 [2018 年 10 月 9 日引用];入手先: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S、Jokinen J、Pace NL、Schnabel A、Hollmann MW、Hahnenkamp K、他。 術後の鎮痛と手術後の回復のための静脈内リドカインの有効性と安全性：トライアルの連続分析による系統的レビュー(情報については、www.thecochranelibrary.com を参照してください。 ブラ・J・アナエス。 2016 年 6 月;116(6):770-83.
5. デ・オリベイラ GS、ダンカン K、フィッツジェラルド P、ネイダー A、グールド RW、マッカーシー RJ。 腹腔鏡下肥満手術後の回復の質を改善するための全身リドカイン：ランダム化二重盲検プラセボ対照試験。 Obes Surg. 2014 年 2 月;24(2):212-8。
6. Eipe N、Gupta S、Penning J. 急性疼痛に対するリドカインの静脈内投与: エビデンスに基づく臨床的更新。 BJAエデュケーション。 2016 年 9 月;16(9):292-8.
7. Weinberg L、Peake B、Tan C、Nikfarjam M. リグノカインの薬物動態と薬力学: レビュー。 世界 J 麻酔。 2015 年 7 月 27 日;4(2):17-29。
8. スー Y-W、ソンマ J、ニューマン M、マシュー JP。 心臓手術中および心臓手術後に投与されたリドカインの集団薬物動態。 J心胸部血管麻酔。 2011 年 12 月;25(6):931-6.
9. Dewinter GBE、Teunkens A、Vermeulen K、Al tmimi L、Van de Velde M、Rex S. 全身リドカインは術後の痛みを改善することはできませんが、日帰り手術で腹腔鏡下滅菌を受けている患者の退院準備を整える時間を短縮します: 二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験。 Reg Anesth Pain Med. 2016;41(3):362-7.
10. Yousefshahi F、Predescu O、Francisco Asenjo J. 慢性疼痛の管理における全身性リドカインの有効性：文献レビュー。 Anesthesiol Pain Med [インターネット]。 2017 年 4 月 22 日 [2018 年 10 月 9 日引用];7(3)。 入手先: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. コックス B、デュリュー ME、マーカス MAE。 局所麻酔薬の毒性。 Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2003 年 3 月 1 日;17(1):111-36。
12. デイキン H. 高齢者における鎮痛のための静脈内リドカインの有効性と安全性：文献レビュー。 Br J ペイン。 2017 年 2 月;11(1):23-31.
13. アル ネバイヒ HM、プリムローズ M、グリーン JS、ブロックス DR. ヒト血清中のリドカインを測定するための高速液体クロマトグラフィーアッセイ法。 薬学。 2017 年 12 月;9(4):52.

2 試験の目的と目的 リドカイン注入は、周術期の急性疼痛の管理に有効であることが知られており、慢性疼痛の発症を予防するのに役立つ可能性があります。 急性鎮痛に必要な現在認められている血漿リドカイン濃度は、1.1 ～ 4.2 mcg/mL です。 軽度の副作用は、治療範囲をわずかに上回る 5 mcg/mL という低い血漿レベルで報告されています。 リドカイン注入の現在の薬物動態データは、血漿レベルの予測に誤りをもたらす可能性のある大手術を受けている患者ではなく、健康なボランティアを使用した研究に主に由来しています。 このコホート研究の主な目的は、大手術を受ける患者の血清リドカイン濃度を経時的に正確にマッピングすることです。 年齢、性別、BMI は、サブ分析の共変量として使用されます。 このデータは、大手術を受ける患者の術後疼痛の予防と治療のためのリドカイン注入の有効性と安全性を高めるのに役立ちます。

3 試行設計

3.1 一次試験エンドポイント/二次エンドポイント リドカイン注入は、オタワのプロトコルに従って最大 48 時間実行されます。 患者の参加は、リドカイン注入を中止してから 2 ～ 4 時間後に行われる最後の採血後に終了します。

この研究のエンドポイントは薬理学的です。 この試験の主要評価項目は、多様な手術患者集団における経時的な血清リドカイン レベルのマッピングです。 サブ分析には、年齢、性別、BMI の 3 つの共変量が使用されます。 データは、40人の研究患者全員からの血液サンプルの収集に続いて、グループバッチで分析されます。

この研究では副次評価項目は分析されません。

3.2 研究デザイン/タイプ 手術集団におけるリドカインの薬物動態研究。 この研究には、年齢、性別、BMI 別に割り当てられた 40 人の患者が含まれ、5 人のグループに分けられます。

性別 年齢 BMI 予定患者数

1 男性 18-40 <25 5 2 男性 18-40 >35 5 3 女性 18-40 <25 5 4 女性 18-40 >35 5 5 男性 >75 <25 5 6 男性 >75 >35 5 7 女性 >75 <25 5 8 女性 >75 >35 5

3.3 無作為化 この試験は無作為化されていません。

3.4 試験治療 患者は標準的な CAS モニタリングを受けます。 麻酔薬の選択は、担当の麻酔科医の裁量に委ねられますが、オタワの標準化されたプロトコルに従って術中に開始される局所麻酔薬の投与は例外です。数分間静脈内に投与し、その後すぐに術中に 1 mg/kg/h を注入し、通常の診療に従って臨床反応に応じて、急性疼痛サービスによって 48 時間にわたって 0.5 ～ 2 mg/kg/h の間で滴定しました。

静脈血サンプル (5 mL) は、事前に設定された 4 回、注入レベルの調整の直前、および注入レベルの調整の 4 時間後に、in-situ IV カニューレを介して採取されます。 集団薬物動態アプローチを使用して、対象の薬物動態パラメーターを推定します。 これは、薬物動態データを得るために患者の血液を集中的に採取するのではなく、まばらに採取するだけでよい。 したがって、血液サンプルは次の事前定義された間隔で採取されます。

• ボーラス投与後 10 ～ 30 分
• ボーラス投与後2～6時間
• 点滴終了直前
• 注入終了後2～4時間
• 注入レベルの変更の直前
• 注入レベルの変化から４時間後、試料を直ちに遠心分離し、液体クロマトグラフィーアッセイによる分析まで−８０℃で保存する。

3.5 期間 被験者の積極的な参加は、同意時から手術後 48 時間までです。

3.6 中止 各患者は、病院のプロトコルに従って、局所麻酔薬毒性の標準化されたモニタリングを受けます。 局所麻酔薬の毒性が疑われる場合、急性疼痛サービスチームと研究チームに通知し、リドカイン注入を直ちに中止し、プロトコルに従って静脈サンプルを採取します。 さらに、各患者はいつでも治験を自由に中止でき、その後はそれ以上のデータは収集されません。

血清サンプルの収集を超えて、被験者の治療は、被験者が試験に含まれていない場合の治療と変わりません。 そのため、現在、被験者の離脱を超えて試験を終了するための基準はありません。

3.7 説明責任手順

静脈内リドカインは現在、当院で日常診療で使用されています。 1% と 2% のリドカインのバイアルは、手術室の劇場に配置された麻酔薬カート、および急性疼痛サービス チームが使用するブロック エリアで使用できます。 薬局では、術後の疼痛管理に使用するための低用量リドカイン注入用に、250ml バッグに 0.4% リドカインを準備しています。

そのため、治験薬（リドカイン）の使用は研究に限定されず、保管のための特別な準備は必要ありません。

リドカインの使用とプロトコルの順守は、患者の電子医療記録の検査によって検証されます。

この研究では、プラセボや比較対象は使用しません。

3.8 データ識別 患者の名前と医療番号の収集は、患者の手術と入院を追跡するために必要です。 この情報は、臨床データベースに入力する前に削除されます。

すべての識別情報は、臨床データベースに入力する前に研究コーディネーターによって削除されます。 個人識別情報は、48 時間の血清サンプリング期間後に破棄されます。 キーは研究コーディネーターによって個別に保管され、研究分析が完了すると破棄されます。

4 被験者の選択と取消

4.1 包含基準

• 18～40歳または75歳以上
• アサ1-3
• アルバータ大学病院で選択的大手術の予定

4.2 除外基準

• -禁忌/リドカインまたはアミド局所麻酔薬に対する過敏症の病歴
• インフォームド コンセントを与えることができない (非識字、7 年生未満の教育)
• NYHA クラス III～IV 心疾患
• -局所麻酔を必要とする計画された硬膜外または局所麻酔技術

4.3 被験者の離脱 被験者は、治療に影響を与えることなく、研究担当者にその希望を表明することにより、手術の前後にいつでも研究から離脱することができます。 同意を撤回した参加者から追加の追跡データを収集する試みは行われません。

可能であれば、取り下げられた被験者を、同じコホートに適合するさらに適切な候補者に置き換える試みが行われます。

5 被験者の治療

5.1 投与される治療 患者は標準的な CAS モニタリングを受けます。 麻酔薬の選択は、研究プロトコルに標準化される局所麻酔薬投与を除いて、担当麻酔医の裁量に任されます。 そのため、導入には 1.5 mg/kg のリドカイン ボーラスを 4 分間にわたって静脈内投与し、その後すぐに注入 (術中に 1 mg/kg/h を送達する流量でポンピングし、その後 0.5 ～ 2 mg/kg/ 48 時間、臨床反応に応じて - 通常の診療に従って急性疼痛サービスによって調整されます)。

5.2 許可されている薬物と許可されていない薬物 麻酔薬の選択は、局所麻酔薬を除いて、担当の麻酔科医の裁量に委ねられます。

5.3 コンプライアンスのモニタリング 薬剤は、研究者および急性疼痛サービスによって投与およびモニタリングされます。 そのため、被験者のコンプライアンスを監視するための追加の手順は必要ありません。

6 有効性の評価

6.1 有効性パラメーター 主要な測定パラメーターは経時的な血清リドカインレベルです。 これらのパラメーターから導き出される主要な薬物動態測定は、クリアランスと分布量です。 半減期も決定されます。 曝露の尺度は、最大および定常状態の血清濃度になります。

6.2 方法とタイミング 静脈採血 (5 ～ 10 mL) は、担当の麻酔科医が術中に行い、治験責任医師が術後に行います。

採血は、その場での IV カニューレから行われます。

非線形混合効果モデリングを使用した母集団薬物動態アプローチを使用して、対象のリドカイン薬物動態パラメーター (投与後の最大濃度、濃度対時間曲線下の面積、クリアランス、分布体積、終末期半減期) を推定します。 これは、薬物動態データを得るために患者の血液を集中的に採取するのではなく、まばらに採取するだけでよい。 したがって、血液は次の間隔で採取されます。

- ボーラス投与後 10 ～ 30 分

• ボーラス投与後2～6時間
• 点滴終了直前
• 注入終了後2～4時間
• 注入レベルの変更の直前
• 注入レベルの変更後 4 時間。

サンプルを直ちに遠心分離し、液体クロマトグラフィーアッセイによる分析まで-80℃で保存する。 投与量の正確なタイミングと採血が行われます（最も近い分まで）。 検証済みのクロマトグラフィーアッセイを使用して、血液検体中のリドカイン濃度を測定します (13)。

7 安全性の評価

7.1 安全パラメータ 監視される介入の安全性のマーカーには、局所麻酔薬の毒性、過敏反応が含まれます。

7.2 方法とタイミング 主治医とレジデント治験責任医師は、局所麻酔薬の毒性の徴候または症状を示す患者を精査します。

7.3 有害事象の報告 有害事象の報告は、アルバータ大学 HREB およびカナダ保健省の要件に準拠します。

主任研究員または常駐研究員は、次のような出来事を報告します。

• 研究参加者の権利、安全または福利に影響を与える。 例としては、プロトコルの包含/除外基準を満たさない被験者の登録、同意違反、研究承認前または研究承認の有効期限後に行われた被験者の訪問。
• 研究の有効性またはデータの完全性を危険にさらす。 例には、プロトコルに必要な研究手順からの大幅な差異が含まれます。また
• プライバシーの侵害を構成します。 カナダ保健省の臨床試験スポンサー向けガイダンス文書: 臨床試験のセクション 2.8.4.1 - 2.8.4.3 で概説されているように、薬物有害反応 (ADR) 報告基準およびプロトコルに従って、すべての重大で予期しない医薬品副作用がカナダ保健省に報告されます。アプリケーション。 要件に従って、深刻な、予想外の、および疑わしい因果関係の基準を満たすすべての副作用が報告されます。

7.4 有害事象後のフォローアップ 各患者は、病院のプロトコルに従って、局所麻酔薬毒性の標準化されたモニタリングを受けます。 局所麻酔薬の毒性が疑われる場合、急性疼痛サービスチームと研究チームに通知し、リドカイン注入を直ちに中止し、プロトコルに従って静脈サンプルを採取します。

8 統計計画

8.1 統計的方法 母集団の薬物動態 中間解析は予定されていません。

8.2 被験者数 40

8.3 有意水準 薬物動態試験における該当なし

8.4 治験終了の基準 この治験では、すでに一般的に使用されている薬剤、投与経路、投与量を使用しています。 血清サンプルの収集を超えて、被験者の治療は、被験者が試験に含まれていない場合の治療と変わりません。 そのため、被験者の離脱を超えて試験を終了するための基準はありません。

8.5 欠落データ、未使用データ、偽データの説明手順 すべての薬物動態データが分析され、報告される

8.6 元の統計計画からの逸脱を報告する手順 該当なし: これは薬理学的研究であり、すべての結果は完全に報告される

8.7 含まれる被験者の選択 試験に同意し、リドカイン注入が開始された適格とみなされるすべての被験者から血液サンプルが採取され、これらすべてが分析に含まれます。

9 ソースデータ/ドキュメンテーションへの直接アクセス 治験責任医師は、ソースデータ/ドキュメンテーションへの直接アクセスを提供することにより、治験関連のモニタリング、監査、HREB レビュー、および規制検査を許可します。

10 品質管理と品質保証 治験責任医師は、治験が Good Clinical Practice に従って実施されることを保証します。

11 倫理的考慮事項 この研究は、すべての研究について、カナダおよび国際的な臨床試験実施基準に従って実施されます。 適用される政府規制およびアルバータ大学の研究方針と手順にも従います。

このプロトコルとすべての修正は、研究を実施するための正式な承認のためにアルバータ大学 HREB に提出されます。

この研究のすべての被験者には、この研究を説明し、被験者がこの研究への参加について十分な情報に基づいた決定を下すための十分な情報を提供する同意書が提供されます。 この同意書は、HREB によるレビューと承認のためにプロトコルと共に提出されます。 HREB承認の同意書を使用して、被験者の正式な同意は、その被験者が研究手順に提出される前に取得されます。 この同意書は、被験者または法的に認められた代理者によって署名され、研究者が指定した研究専門家が同意を得る必要があります。

12 データの取り扱いと記録の保管 いかなる患者情報も公共の場所に配布したり放置したりしてはなりません。 プレゼンテーションや出版物で患者が特定されることはなく、この研究チーム以外の機関や個人が現在または将来、この研究の機密データにアクセスすることはありません。 すべての識別情報は、データベースの作成前に削除され、別の「キー」ファイルに入力されます。 この鍵は研究終了後に破棄されます。 個人識別情報は、48 時間の血清サンプリング期間後に破棄されます。

治験責任医師は、治験の開始前と治験チームのメンバーとの間で連絡を取り合います。 データにアクセスできる研究チームのメンバーは、それぞれの職業でプライバシーに関するトレーニングを受けた医師と看護師で構成されています。

この裁判に関するすべての記録は、25 年間保持されます。

13 金融と保険 この研究は資金提供を受けていません。

14 出版ポリシー 査読ジャーナルに投稿されます。