Farmakokinetický profil lidokainu podávaného jako infuze na bázi hmotnosti pro kontrolu pooperační chirurgické bolesti

1. Základní informace

1.1 Vyšetřovací přípravek Lidokain HCl 2%, peroperační intravenózní infuze na základě hmotnosti po dobu 48 hodin

1.2 Souhrn literatury Vzhledem k probíhající epidemii opiátů je potřeba alternativních multimodálních analgetických přístupů k pooperační bolesti. Je známo, že intravenózní infuze lidokainu jsou účinné při zvládání akutní perioperační bolesti(1-5) a mohou pomoci předcházet rozvoji chronické bolesti(6). Pro klinickou praxi byly vypracovány směrnice [6] a infuze lidokainu se běžně používají v mnoha centrech po celé Kanadě pro zvládání pooperační bolesti.

V současnosti akceptované plazmatické hladiny lidokainu potřebné pro akutní analgezii jsou 1,1 – 4,2 μg/ml (7-9) s přísnějším cílem 2,5 – 3,5 μg/ml doporučeným v jiných pracích (6). Menší nežádoucí účinky na CNS byly popsány při plazmatické hladině 5-10 μg/ml, závažnější účinky na CNS a CVS byly hlášeny při hladinách vyšších než 10 μg/ml(6,7,9). Menší účinky na CNS se proto vyskytují na úrovních mimo, ale blízko horních hranic popsaných terapeutických rozmezí.

Současné farmakokinetické údaje používané k vedení infuzí lidokainu byly z velké části odvozeny ze studií se zdravými dobrovolníky. Faktory, jako je věk, BMI a stresová reakce na operaci, mohou změnit farmakokinetiku prostřednictvím mechanismů včetně změněného průtoku krve játry a změn v sérových proteinech (6-8,12). Přesné farmakokinetické modelování infuzí lidokainu na základě hmotnosti u starších pacientů a u pacientů s vyšším BMI po velké operaci je však neúplné a pro optimalizaci bezpečné a účinné analgezie jsou pro tyto skupiny pacientů vyžadovány podrobné farmakokinetické údaje.

Studie navrhuje shromáždit data pro přesné modelování farmakokinetiky lidokainu v pooperační populaci. Předpokládáme, že farmakokinetika založená na hmotnosti poskytne předvídatelnou koncentraci lidokainu s možnými odlehlými hodnotami, jako jsou morbidně obézní pacienti a starší lidé.

1.3 Rizika/přínosy Multimodální analgezie je standardní péčí o pacienty podstupující velký chirurgický výkon. Infuze lidokainu je jedním z prvků multimodální analgezie a lze ji použít u pacientů, kteří podstupují velký chirurgický výkon jak intraoperačně, tak pooperačně. Možnosti multimodální analgezie jsou diskutovány s pacienty před operací na předoperační anesteziologické ambulanci a v den operace s anesteziologem a týmem služby akutní bolesti. Pouze pacienti vhodní pro infuzi lidokainu, kteří s tím souhlasili jako součást své multimodální analgetické péče, budou způsobilí být osloveni pro nábor do studie.

Studie nemění typ podávaných analgetik, protože budeme jednoduše odebírat vzorky krve od pacientů, kteří již souhlasí s multimodální analgezií, která zahrnuje infuzi lidokainu. Zařazení do studie tedy pro pacienta nepřináší žádný přínos. Rizika účasti ve studii jsou nepohodlí a modřiny z odběru krve, i když se to pokusíme snížit odběrem vzorků krve pomocí stávající IV kanyly nebo arteriální linky.

1.4 Cesta, dávkování, léčebný režim Infuze lidokainu se podávají v souladu s Ottawským protokolem(6) včetně standardního monitorování. Lidokain bude podáván jako bolus 1,5 mg/kg (max. 100 mg) po dobu 4 minut, po kterém bude bezprostředně následovat infuze 1 mg/kg/h intraoperačně a poté titrována mezi 0,5–2 mg/kg/h po dobu 48 hodin Služba akutní bolesti v závislosti na klinické odpovědi podle obvyklé praxe.

Vzorky žilní krve (5 ml) budou odebrány pomocí in-situ IV kanyly nebo arteriální kanyly, pokud byla zavedena ve 4 předem nastavených časech, stejně jako bezprostředně před jakoukoli úpravou hladiny infuze a 4 hodiny po úpravě na úrovně infuze.

1.5 Prohlášení o shodě Tato studie bude provedena v souladu s protokolem schváleným Radou pro etiku zdravotního výzkumu University of Alberta (HREB) a podle standardů správné klinické praxe. Žádná odchylka od protokolu nebude provedena bez předchozího přezkoumání a schválení HREB s výjimkou případů, kdy to může být nezbytné k eliminaci bezprostředního nebezpečí pro subjekt výzkumu. V takovém případě bude odchylka co nejdříve nahlášena HREB. Smlouvy budou vyjednány s NACTRC a studie bude registrována na ClinicalTrials.gov.

1.6 Obyvatelstvo

Kritéria pro zařazení jsou:

• Věk 18-40 nebo >75
• ASA 1-3
• Naplánováno na elektivní velkou operaci v nemocnici University of Alberta, ve které by byla infuze lidokainu dobrou volbou jako součást standardní multimodální analgetické péče

Kritéria vyloučení:

• Kontraindikace / Anamnéza přecitlivělosti na lidokain nebo amidová lokální anestetika
• Neschopnost dát informovaný souhlas (negramotnost, vzdělávání <7. třída)
• Srdeční onemocnění třídy NYHA III-IV
• Plánovaná technika epidurální nebo regionální anestezie vyžadující lokální anestetikum

Všichni pacienti splňující uvedená kritéria pro zařazení a vyloučení budou způsobilí a budou identifikováni a osloveni k získání souhlasu prostřednictvím kliniky před přijetím přede dnem operace.

1.7 Reference

1. Khan JS, Yousuf M, Victor JC, Sharma A, Siddiqui N. Odhad vhodného koncového času pro intraoperační intravenózní infuzi lidokainu ve střevní chirurgii: srovnávací metaanalýza. J Clin Anesth. únor 2016;28:95-104.
2. Kim K-T, Cho D-C, Sung J-K, Kim Y-B, Kang H, Song K-S a kol. Intraoperační systémová infuze lidokainu snižuje pooperační bolest po operaci beder: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie. Spine J. 2014 Aug;14(8):1559-66.
3. Kranke P, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K a kol. Kontinuální intravenózní peroperační infuze lidokainu pro pooperační bolest a rekonvalescenci. Cochrane Anaesthesia, Critical and Emergency Care Group, editor. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 16. července 2015 [citováno 9. října 2018]; Dostupné z: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K a kol. Účinnost a bezpečnost intravenózního lidokainu pro pooperační analgezii a zotavení po operaci: systematický přehled se sekvenční analýzou pokusů † †Tento přehled je zkrácenou verzí Cochrane Review dříve publikovaného v Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, vydání 7, DOI: CD009642 (informace viz www.thecochranelibrary.com).1 Cochrane Reviews jsou pravidelně aktualizovány, jak se objevují nové důkazy a v reakci na zpětnou vazbu, a pro nejnovější verzi revize je třeba konzultovat Cochrane Database of Systematic Reviews. Br J Anaesth. červen 2016;116(6):770-83.
5. De Oliveira GS, Duncan K, Fitzgerald P, Nader A, Gould RW, McCarthy RJ. Systémový lidokain ke zlepšení kvality zotavení po laparoskopické bariatrické chirurgii: Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie. Obes Surg. 2014 února;24(2):212-8.
6. Eipe N, Gupta S, Penning J. Intravenózní lidokain pro akutní bolest: klinická aktualizace založená na důkazech. BJA Educ. 2016 září;16(9):292-8.
7. Weinberg L, Peake B, Tan C, Nikfarjam M. Farmakokinetika a farmakodynamika lignokainu: Přehled. World J Anesthesiol. 27. července 2015;4(2):17-29.
8. Hsu Y-W, Somma J, Newman M, Mathew JP. Populační farmakokinetika lidokainu podávaného během a po kardiochirurgii. J Cardiothorac Vasc Anesth. Prosinec 2011;25(6):931-6.
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. Systémový lidokain nezlepšuje pooperační bolest, ale zkracuje dobu připravenosti k propuštění u pacientů podstupujících laparoskopickou sterilizaci v denní chirurgii: dvojitě zaslepená , Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Reg Anesth Pain Med. 2016;41(3):362-7.
10. Yousefshahi F, Predescu O, Francisco Asenjo J. Účinnost systémového lidokainu při léčbě chronické bolesti: Přehled literatury. Anesthesiol Pain Med [Internet]. 22. dubna 2017 [citováno 9. října 2018];7(3). Dostupné z: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. Cox B, Durieux ME, Marcus MAE. Toxicita lokálních anestetik. Best Pract Res Clin Anesthesiol. 1. března 2003;17(1):111-36.
12. Daykin H. Účinnost a bezpečnost intravenózního lidokainu pro analgezii u starších dospělých: přehled literatury. Br J Bolest. 2017 února;11(1):23-31.
13. Al Nebaihi HM, Primrose M, Green JS, Brocks DR. Vysoce účinná metoda kapalinové chromatografie pro stanovení lidokainu v lidském séru. Lékárnictví. Prosinec 2017;9(4):52.

2 Cíle a účel studie Je známo, že infuze lidokainu jsou účinné při zvládání akutní perioperační bolesti a mohou pomoci předcházet rozvoji chronické bolesti. V současnosti akceptované plazmatické hladiny lidokainu potřebné pro akutní analgezii jsou mezi 1,1 - 4,2 mcg/ml. Menší nežádoucí účinky byly popsány při plazmatických hladinách tak nízkých, jako je 5 mcg/ml, což je těsně nad terapeutickým rozmezím. Současné farmakokinetické údaje pro infuze lidokainu byly z velké části odvozeny ze studií se zdravými dobrovolníky, spíše než s pacienty podstupujícími velký chirurgický zákrok, což může vést k chybám v předpovědi plazmatických hladin. Primárním cílem této kohortové studie je přesně zmapovat hladiny lidokainu v séru v průběhu času u pacientů podstupujících velkou operaci. Věk, pohlaví a BMI budou použity jako kovariáty pro dílčí analýzu. Tyto údaje budou cenné pro zvýšení účinnosti a bezpečnosti infuzí lidokainu pro prevenci a léčbu pooperační bolesti u pacientů podstupujících velkou operaci.

3 Zkušební provedení

3.1 Primární koncové body studie/sekundární koncové body Infuze lidokainu probíhají podle protokolu Ottawy po dobu maximálně 48 hodin. Účast pacienta bude ukončena po posledním odběru krve, který se uskuteční 2-4 hodiny po ukončení infuze lidokainu.

Koncové body v této studii budou farmakologické. Primárním cílovým parametrem této studie je mapování hladin lidokainu v séru v průběhu času u různorodé populace chirurgických pacientů. Pro dílčí analýzu budou použity tři kovariáty: věk, pohlaví a BMI. Data budou analyzována ve skupinové dávce po odběru krevních vzorků od všech 40 pacientů ve studii.

V této studii nebudou analyzovány žádné sekundární koncové body.

3.2 Design/typ studie Farmakokinetická studie lidokainu v chirurgické populaci. Studie bude zahrnovat 40 pacientů rozdělených podle věku, pohlaví a BMI do skupin po 5.

Pohlaví Věk BMI Plánovaný počet pacientů

1 Muž 18–40 <25 5 2 Muž 18–40 >35 5 3 Žena 18–40 <25 5 4 Žena 18–40 >35 5 5 Muž >75 <25 5 6 Muž >75 >35 5 7 Žena >75 <25 5 8 Žena >75 >35 5

3.3 Randomizace Tato studie není randomizovaná.

3.4 Zkušební léčba Pacienti obdrží standardní monitorování CAS. Volba anestetika bude ponechána na uvážení ošetřujícího anesteziologa, s výjimkou podání lokálního anestetika, které bude zahájeno podle standardizovaného protokolu Ottawa intraoperačně: Indukce bude zahrnovat bolus lidokainu 1,5 mg/kg (max. 100 mg) po dobu 4 let. minut intravenózně, poté okamžitě následuje infuze 1 mg/kg/h intraoperačně a poté titrována mezi 0,5-2 mg/kg/h po dobu 48 h, službou pro akutní bolest v závislosti na klinické odpovědi podle obvyklé praxe.

Vzorky žilní krve (5 ml) budou odebírány pomocí in-situ IV kanyly ve 4 předem nastavených časech, stejně jako bezprostředně před jakoukoli úpravou hladiny infuze a 4 hodiny po úpravě hladiny infuze. K odhadu sledovaných farmakokinetických parametrů bude použit populační farmakokinetický přístup. To bude vyžadovat pouze řídké, spíše než intenzivní, odběry vzorků krve pacienta k získání farmakokinetických údajů. Proto budou vzorky krve odebírány v následujících předem definovaných intervalech:

• 10 - 30 min po bolusu
• 2-6 hodin po bolusu
• Bezprostředně před koncem nálevu
• 2-4 hodiny po ukončení infuze
• Bezprostředně před změnou hladiny infuze
• 4 hodiny po změně hladiny infuze Vzorky budou okamžitě odstředěny a skladovány při -80 °C až do analýzy kapalinovou chromatografií.

3.5 Doba trvání Aktivní účast subjektu je od doby udělení souhlasu do 48 hodin po operaci.

3.6 Ukončení léčby Každý pacient obdrží standardizované monitorování toxicity lokálního anestetika podle nemocničního protokolu. V případě podezření na toxicitu lokálního anestetika bude tým služeb pro akutní bolest a studijní tým informován, infuze lidokainu bude okamžitě přerušena a bude odebrán venózní vzorek podle protokolu. Každý pacient má navíc možnost kdykoli odstoupit ze studie, po které nebudou shromažďovány žádné další údaje.

Kromě odběru vzorků séra se lékařské ošetření subjektů nebude lišit od lékařského ošetření, pokud nebyli zahrnuti do studie. Jako taková v současnosti neexistují žádná kritéria pro ukončení studie po stažení subjektu.

3.7 Postupy odpovědnosti

Intravenózní lidokain se v současné době v naší instituci používá v každodenní praxi. Lahvičky s 1% a 2% lidokainem jsou k dispozici pro použití ve vozících s anestetikem umístěným na sálech operačních sálů a v blokové oblasti používané týmem pro akutní bolest. Lékárna připravuje 0,4% lidokain v 250ml vacích pro infuze nízké dávky lidokainu určené pro použití při léčbě pooperační bolesti.

Použití hodnoceného přípravku (lidokainu) jako takového není omezeno na studii a nebudou vyžadována žádná zvláštní opatření pro skladování.

Užívání lidokainu a dodržování protokolu bude ověřeno vyšetřením elektronické zdravotní dokumentace pacienta.

Tato studie nebude používat placebo ani komparátory.

3.8 Identifikace dat Sběr jména pacienta a čísla zdravotní péče bude nezbytný pro sledování pacientů během jejich operace a hospitalizace. Tyto informace budou před vstupem do klinické databáze odstraněny.

Všechny identifikační informace budou odstraněny koordinátorem výzkumu před vstupem do klinické databáze. Osobní identifikátory budou zničeny po 48hodinovém časovém rámci odběru séra. Klíč bude uchováván koordinátorem výzkumu samostatně a po dokončení analýzy studie bude zničen.

4 Výběr a stažení předmětů

4.1 Kritéria zahrnutí

• Věk 18-40 nebo >75
• ASA 1-3
• Naplánováno na volitelný velký chirurgický zákrok v nemocnici University of Alberta

4.2 Kritéria vyloučení

• Kontraindikace / Anamnéza přecitlivělosti na lidokain nebo amidová lokální anestetika
• Neschopnost dát informovaný souhlas (negramotnost, vzdělávání <7. třída)
• Srdeční onemocnění třídy NYHA III-IV
• Plánovaná technika epidurální nebo regionální anestezie vyžadující lokální anestetikum

4.3 Stažení subjektu Subjekty mohou odstoupit ze studie kdykoli před nebo po operaci tím, že vyjádří své přání kterémukoli z výzkumných pracovníků studie, aniž by to mělo dopad na jejich péči. Od účastníků, kteří svůj souhlas odvolali, nebudou prováděny žádné pokusy o shromažďování dalších následných údajů.

Tam, kde to bude možné, budou provedeny pokusy nahradit všechny stažené subjekty dalším vhodným kandidátem odpovídajícím stejné kohortě.

5 Léčba subjektů

5.1 Léčba, která má být podána Pacienti budou podstupovat standardní CAS monitorování. Volba anestetika bude ponechána na uvážení ošetřujícího anesteziologa, s výjimkou podání lokálního anestetika, které bude standardizováno podle protokolu studie. Indukce jako taková bude zahrnovat 1,5 mg/kg bolus lidokainu po dobu 4 minut intravenózně, po kterém bude bezprostředně následovat infuze (pumpovaná průtokovou rychlostí, aby se intraoperačně dodalo 1 mg/kg/h a poté 0,5-2 mg/kg/ h po dobu 48 h, v závislosti na klinické odpovědi - upraveno službou akutní bolesti dle obvyklé praxe).

5.2 Povolené a nepovolené léky Volba anestetika bude ponechána na uvážení ošetřujícího anesteziologa, s výjimkou lokálního anestetika.

5.3 Monitorování souladu Léky budou podávány a monitorovány výzkumnými pracovníky a službou pro akutní bolest. Z tohoto důvodu nejsou vyžadovány žádné další postupy pro sledování souladu subjektu.

6 Posouzení účinnosti

6.1 Parametry účinnosti Primárním měřeným parametrem budou hladiny lidokainu v séru v průběhu času. Primárními farmakokinetickými měřítky odvozenými z těchto parametrů budou clearance a distribuční objem. Stanoví se také poločas rozpadu. Měřítkem expozice bude maximální a ustálená sérová koncentrace.

6.2 Metoda a načasování Odběry žilní krve (5-10 ml) bude provádět ošetřující anesteziolog během operace a vyšetřovatelé studie po operaci.

Krev bude odebírána z in-situ IV kanyl.

K odhadu sledovaných farmakokinetických parametrů lidokainu (maximální koncentrace po dávkování, plocha pod křivkou koncentrace vs. čas, clearance, distribuční objem, poločas terminální fáze) bude použit populační farmakokinetický přístup využívající nelineární modelování smíšených účinků. To bude vyžadovat pouze řídké, spíše než intenzivní, odběry vzorků krve pacienta k získání farmakokinetických údajů. Proto bude krev odebírána v následujících intervalech:

- 10-30 min po bolusu

• 2-6 hodin po bolusu
• Bezprostředně před koncem nálevu
• 2-4h po ukončení infuze
• Bezprostředně před změnou hladiny infuze
• 4 hodiny po změně hladiny infuze.

Vzorky budou okamžitě odstředěny a skladovány při -80 °C až do analýzy kapalinovou chromatografií. Bude provedeno přesné načasování podání dávky a odběru krve (s přesností na minutu). K měření koncentrací lidokainu ve vzorcích krevní tekutiny bude použit validovaný chromatografický test.(13)

7 Hodnocení bezpečnosti

7.1 Bezpečnostní parametry Mezi markery bezpečnosti intervence bude patřit toxicita lokálních anestetik, hypersenzitivní reakce.

7.2 Metoda a načasování Hlavní zkoušející a rezidentní zkoušející zkontrolují každého pacienta se známkami nebo symptomy toxicity lokálního anestetika.

7.3 Hlášení nežádoucích příhod Hlášení nežádoucích příhod bude v souladu s požadavky HREB University of Alberta a Health Canada.

Hlavní vyšetřovatel nebo rezidentní vyšetřovatel bude hlásit jakékoli události, které:

• ovlivnit práva, bezpečnost nebo pohodu účastníka výzkumu. Příklady mohou zahrnovat: zápis subjektu, který nesplňuje kritéria pro zařazení/vyloučení podle protokolu, porušení souhlasu, návštěvy subjektu, ke kterým dojde před schválením studie nebo po vypršení platnosti schválení studie;
• ohrozit účinnost studie nebo integritu dat. Příklady zahrnují významné odchylky od studijních postupů požadovaných protokolem; NEBO
• představují porušení soukromí. Všechny závažné neočekávané nežádoucí reakce na léky budou hlášeny organizaci Health Canada v souladu s kritérii a protokoly hlášení nežádoucích reakcí (ADR), jak je uvedeno v oddílech 2.8.4.1 - 2.8.4.3 v dokumentu Health Canada's Guidance Document for Clinical Trial Sponsors: Clinical Trial Aplikace. Podle požadavků budou hlášeny všechny nežádoucí účinky, které splňují kritéria závažné, neočekávané a předpokládané příčinné souvislosti.

7.4 Sledování po nežádoucích příhodách Každý pacient dostane standardizované monitorování toxicity lokálního anestetika podle nemocničního protokolu. V případě podezření na toxicitu lokálního anestetika bude tým služeb pro akutní bolest a studijní tým informován, infuze lidokainu bude okamžitě přerušena a bude odebrán venózní vzorek podle protokolu.

8 Statistický plán

8.1 Statistické metody Populační farmakokinetika Není plánována žádná prozatímní analýza.

8.2 Počet subjektů 40

8.3 Hladina významnosti N/A ve farmakokinetické studii

8.4 Kritéria pro ukončení studie Tato studie používá lék, cestu a dávkování již používané v běžné praxi. Kromě odběru vzorků séra se lékařské ošetření subjektů nebude lišit od lékařského ošetření, pokud nebyli zahrnuti do studie. Jako taková neexistují žádná kritéria pro ukončení studie po stažení subjektu.

8.5 Postup pro účtování chybějících, nepoužitých a falešných údajů Všechna farmakokinetická data budou analyzována a hlášena

8.6 Postup pro hlášení odchylek od původního statistického plánu N/A: Toto je farmakologická studie a všechny výsledky budou hlášeny v plném rozsahu

8.7 Výběr zahrnutých subjektů Všem subjektům považovaným za způsobilé, kteří souhlasili se studií a kde byla zahájena infuze lidokainu, budou odebrány vzorky krve a všechny tyto budou zahrnuty do analýzy.

9 Přímý přístup ke zdrojovým datům/dokumentaci Vyšetřovatelé umožní sledování související se studiem, audity, přezkoumání HREB a regulační inspekce (kontroly) tím, že poskytnou přímý přístup ke zdrojovým datům/dokumentaci.

10 Kontrola kvality a zajištění kvality Hlavní zkoušející zajistí, že studie bude prováděna v souladu se správnou klinickou praxí.

11 Etická hlediska Tato studie bude provedena podle kanadských a mezinárodních standardů správné klinické praxe pro všechny studie. Budou také dodržovány platné vládní předpisy a zásady a postupy výzkumu University of Alberta.

Tento protokol a případné změny budou předloženy University of Alberta HREB k formálnímu schválení k provedení studie.

Všem subjektům pro tuto studii bude poskytnut formulář souhlasu popisující tuto studii a poskytující dostatečné informace pro subjekty, aby mohli učinit informované rozhodnutí o své účasti v této studii. Tento formulář souhlasu bude spolu s protokolem předložen ke kontrole a schválení HREB. Formální souhlas subjektu pomocí formuláře souhlasu schváleného HREB bude získán předtím, než bude subjekt předložen k jakémukoli postupu studie. Tento formulář souhlasu musí být podepsán subjektem nebo právně přijatelným zástupcem a výzkumným pracovníkem určeným výzkumným pracovníkem, který získává souhlas.

12 Manipulace s daty a uchovávání záznamů Žádné informace o pacientech nebudou distribuovány ani ponechány na veřejných místech. Pacienti nebudou uvedeni v žádné prezentaci ani publikaci a žádné agentury ani jednotlivci mimo tento výzkumný tým nebudou mít nyní ani v budoucnu přístup k důvěrným údajům této studie. Všechny identifikační údaje budou před vytvořením databáze odstraněny a vloženy do samostatného souboru „klíčů“. Tento klíč bude po dokončení studie zničen. Osobní identifikátory budou zničeny po uplynutí 48hodinového časového rámce odběru séra.

Hlavní zkoušející bude komunikovat jak před zahájením hodnocení, tak po celou dobu se členy výzkumného týmu. Členy výzkumného týmu, kteří mají přístup k datům, jsou lékaři a sestry, kteří prošli školením o ochraně soukromí ve svých příslušných profesích.

Všechny záznamy týkající se tohoto hodnocení budou uchovávány po dobu 25 let.

13 Finance a pojištění Tato studie není financována.

14 Publikační politika Bude zasláno do odborného časopisu.