Farmakokinetisk profil av lidokain ges som en viktbaserad infusion för postoperativ kirurgisk smärtkontroll

1. Bakgrundsinformation

1.1 Undersökningsprodukt Lidokain HCl 2 %, perioperativ intravenös viktbaserad infusion under 48 timmar

1.2 Litteratursammanfattning Med tanke på den pågående opiatepidemin finns det ett behov av alternativa multimodala analgesimetoder för postkirurgisk smärta. Intravenösa lidokaininfusioner är kända för att vara effektiva för behandling av akut perioperativ smärta (1-5) och kan hjälpa till att förhindra utvecklingen av kronisk smärta (6). Riktlinjer har tagits fram för att vägleda klinisk praxis (6) och lidokaininfusioner används rutinmässigt på många centra över hela Kanada för postoperativ smärtbehandling.

De för närvarande accepterade plasmalidokainnivåerna som krävs för akut analgesi är 1,1 - 4,2 μg/mL (7-9) med ett snävare mål på 2,5 - 3,5 μg/mL som rekommenderas i andra artiklar (6). Mindre negativa CNS-effekter har beskrivits vid en plasmanivå på 5-10 μg/ml, med allvarligare CNS- och CVS-effekter rapporterade vid nivåer större än 10 μg/ml(6,7,9). Mindre CNS-effekter inträffar därför vid nivåer utanför men nära de övre gränserna för de beskrivna terapeutiska intervallen.

Aktuella farmakokinetiska data som används för att styra lidokaininfusioner har till stor del härletts från studier med friska frivilliga. Faktorer som ålder, BMI och stressrespons på operation kan förändra farmakokinetiken via mekanismer inklusive förändrat leverblodflöde och förändringar i serumproteiner(6-8,12). Noggrann farmakokinetisk modellering av viktbaserade lidokaininfusioner hos äldre patienter och hos de med högre BMI efter större operationer är dock ofullständig och detaljerade farmakokinetiska data för dessa patientgrupper krävs för att optimera säker och effektiv analgesi.

Studien föreslår att man samlar in data för att noggrant modellera lidokains farmakokinetik i den postoperativa populationen. Vi antar att viktbaserad farmakokinetik kommer att ge en förutsägbar lidokainkoncentration med möjliga extremvärden som sjukligt överviktiga patienter och äldre.

1.3 Risker/fördelar Multimodal analgesi är standardvård för patienter som genomgår större operationer. Lidokaininfusion är en del av multimodal analgesi och kan användas för patienter som genomgår större operationer både intraoperativt och postoperativt. Alternativ för multimodal analgesi diskuteras med patienter preoperativt på den preoperativa anestesibedömningskliniken och på operationsdagen med narkosläkaren och akutsmärtteamet. Endast patienter som är lämpliga för lidokaininfusion och som har gått med på detta som en del av sin multimodala analgesivård kommer att vara berättigade att kontaktas för studierekrytering.

Studien ändrar inte typen av analgesi som ges eftersom vi helt enkelt kommer att samla in blodprover från patienter som redan godkänner multimodal analgesi som inkluderar lidokaininfusion. Det är därför ingen fördel för patienten att bli inskriven i studien. Riskerna med att delta i studien är obehag och blåmärken från blodinsamling, även om vi kommer att försöka minska detta genom att ta blodprov genom en befintlig IV-kanyl eller artärlinje.

1.4 Väg, dosering, behandlingsregimen Lidokaininfusioner ges i enlighet med Ottawa-protokollet(6) inklusive standardövervakning. Lidokain kommer att ges som en 1,5 mg/kg bolus (max 100 mg) under 4 minuter, omedelbart följt av en infusion på 1 mg/kg/h intraoperativt och sedan titreras mellan 0,5-2 mg/kg/h under 48 timmar. Akut smärttjänst beroende på kliniskt svar enligt vanlig praxis.

Venösa blodprover (5 ml) kommer att tas via in-situ IV-kanylen eller artärslangen om ett sådant har placerats vid 4 förinställda tider, såväl som omedelbart före någon justering av infusionsnivån och 4 timmar efter justering till infusionsnivåerna.

1.5 Uttalande om överensstämmelse Denna studie kommer att genomföras i enlighet med det protokoll som godkänts av University of Alberta Health Research Ethics Board (HREB), och enligt standarder för god klinisk praxis. Ingen avvikelse från protokollet kommer att implementeras utan föregående granskning och godkännande av HREB förutom där det kan vara nödvändigt att eliminera en omedelbar fara för en forskningssubjekt. I sådana fall kommer avvikelsen att rapporteras till HREB så snart som möjligt. Kontrakt kommer att förhandlas fram med NACTRC, och prövningen kommer att registreras hos ClinicalTrials.gov.

1.6 Befolkning

Inklusionskriterier är:

• Ålder 18-40 eller >75
• ASA 1-3
• Planerad för elektiv större operation vid University of Alberta Hospital där lidokaininfusion skulle vara ett bra alternativ som en del av standard multimodal analgesivård

Exklusions kriterier:

• Kontraindikation / Anamnes med överkänslighet mot lidokain eller lokalanestetika av amid
• Oförmåga att ge informerat samtycke (analfabetism, utbildning <7:e klass)
• NYHA klass III-IV hjärtsjukdom
• Planerad epidural eller regional anestesiteknik som kräver lokalbedövning

Alla patienter som fyller de angivna inklusions- och uteslutningskriterierna kommer att vara berättigade och kommer att identifieras och kontaktas för samtycke via Pre-Admission Clinic före operationsdagen.

1.7 Referenser

1. Khan JS, Yousuf M, Victor JC, Sharma A, Siddiqui N. En uppskattning av en lämplig sluttid för en intraoperativ intravenös lidokaininfusion vid tarmkirurgi: en jämförande metaanalys. J Clin Anesth. 2016 feb;28:95-104.
2. Kim K-T, Cho D-C, Sung J-K, Kim Y-B, Kang H, Song K-S, et al. Intraoperativ systemisk infusion av lidokain minskar postoperativ smärta efter lumbalkirurgi: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning. Spine J. 2014 aug;14(8):1559-66.
3. Kranke P, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Kontinuerlig intravenös perioperativ lidokaininfusion för postoperativ smärta och återhämtning. Cochrane Anesthesia, Critical and Emergency Care Group, redaktör. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 16 juli 2015 [citerad 9 oktober 2018]; Tillgänglig från: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Effekt och säkerhet av intravenöst lidokain för postoperativ analgesi och återhämtning efter operation: en systematisk översikt med sekvensanalys † †Denna recension är en förkortad version av en Cochrane Review som tidigare publicerats i Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7, DOI: CD009 (se www.thecochranelibrary.com för information).1 Cochrane Recensioner uppdateras regelbundet när nya bevis dyker upp och som svar på feedback, och Cochrane Database of Systematic Reviews bör konsulteras för den senaste versionen av recensionen. Br J Anaesth. 2016 Jun;116(6):770-83.
5. De Oliveira GS, Duncan K, Fitzgerald P, Nader A, Gould RW, McCarthy RJ. Systemiskt lidokain för att förbättra kvaliteten på återhämtning efter laparoskopisk bariatrisk kirurgi: en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie. Obes Surg. 2014 feb;24(2):212-8.
6. Eipe N, Gupta S, Penning J. Intravenöst lidokain för akut smärta: en evidensbaserad klinisk uppdatering. BJA Educ. 2016 sep;16(9):292-8.
7. Weinberg L, Peake B, Tan C, Nikfarjam M. Farmakokinetik och farmakodynamik av lignokain: En översyn. World J Anesthesiol. 2015 juli 27;4(2):17-29.
8. Hsu Y-W, Somma J, Newman M, Mathew JP. Populationsfarmakokinetik för lidokain administrerat under och efter hjärtkirurgi. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011 dec;25(6):931-6.
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. Systemic Lidocaine Fails to Improve Postoperativ Pain, But Reduces Time to Discharge Readiness in Patients Undergoing Laparoscopic Sterilization in Day-Case Surgery: A Double-Blind , Randomiserad, Placebokontrollerad studie. Reg Anesth Pain Med. 2016;41(3):362-7.
10. Yousefshahi F, Predescu O, Francisco Asenjo J. Effekten av systemiskt lidokain i hanteringen av kronisk smärta: en litteraturöversikt. Anesthesiol Pain Med [Internet]. 2017 22 apr [citerad 9 okt 2018];7(3). Tillgänglig från: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. Cox B, Durieux ME, Marcus MAE. Toxicitet av lokalanestetika. Best Practice Res Clin Anaesthesiol. 2003 mars 1;17(1):111-36.
12. Daykin H. Effekten och säkerheten av intravenöst lidokain för analgesi hos äldre vuxna: en litteraturöversikt. Br J Pain. 2017 feb;11(1):23-31.
13. Al Nebaihi HM, Primrose M, Green JS, Brocks DR. En högpresterande vätskekromatografianalysmetod för bestämning av lidokain i humant serum. Farmaci. 2017 dec;9(4):52.

2 Försökets mål och syfte Lidokain-infusioner är kända för att vara effektiva för hantering av akut perioperativ smärta och kan hjälpa till att förhindra utvecklingen av kronisk smärta. De för närvarande accepterade plasmalidokainnivåerna som krävs för akut analgesi är mellan 1,1 - 4,2 mcg/ml. Mindre biverkningar har beskrivits vid plasmanivåer så låga som 5 mcg/ml, vilket är strax över det terapeutiska intervallet. Aktuella farmakokinetiska data för lidokaininfusioner har till stor del härletts från studier där friska frivilliga försökspersoner används snarare än på patienter som genomgår större operationer, vilket kan leda till fel i att förutsäga plasmanivåer. Det primära syftet med denna kohortstudie är att exakt kartlägga serumlidokainnivåer över tid hos patienter som genomgår större operationer. Ålder, kön och BMI kommer att användas som kovariater för delanalys. Dessa data kommer att vara värdefulla för att öka effektiviteten och säkerheten av lidokaininfusioner för förebyggande och behandling av postoperativ smärta hos patienter som genomgår större operationer.

3 Provdesign

3.1 Primära studieslutpunkter/sekundära slutpunkter Lidokaininfusioner körs enligt Ottawa-protokollet i maximalt 48 timmar. Patientdeltagandet upphör efter den sista blodtagningen som kommer att ske 2-4 timmar efter avslutad lidokaininfusion.

Ändpunkter i denna studie kommer att vara farmakologiska. Den primära slutpunkten för denna studie är kartläggningen av serumlidokainnivåer över tid i en mångsidig kirurgisk patientpopulation. Tre kovariater kommer att användas för delanalys: ålder, kön och BMI. Data kommer att analyseras i en grupp efter insamling av blodprover från alla 40 studiepatienter.

Inga sekundära effektmått kommer att analyseras i denna studie.

3.2 Studiedesign/typ Farmakokinetisk studie av lidokain i den kirurgiska populationen. Studien kommer att omfatta 40 patienter, fördelade efter ålder, kön och BMI i grupper om 5.

Kön Ålder BMI Planerat antal patienter

1 Man 18-40 <25 5 2 Man 18-40 >35 5 3 Kvinna 18-40 <25 5 4 Kvinna 18-40 >35 5 5 Man >75 <25 5 6 Man >75 >35 5 7 Kvinna >75 <25 5 8 Kvinna >75 >35 5

3.3 Randomisering Denna studie är inte randomiserad.

3.4 Försöksbehandling Patienter kommer att få standard CAS-övervakning. Valet av anestesi kommer att överlåtas till den behandlande narkosläkaren, med undantag för lokalbedövning, som kommer att påbörjas enligt Ottawas standardiserade protokoll intraoperativt: Induktion kommer att inkludera en 1,5 mg/kg bolus lidokain (max 100 mg) över 4 minuter intravenöst, omedelbart följt av en infusion på 1 mg/kg/h intraoperativt och sedan titrerad mellan 0,5-2 mg/kg/h under 48 timmar, av akutsmärttjänsten beroende på kliniskt svar enligt vanlig praxis.

Venösa blodprover (5 mL) kommer att tas via in-situ IV-kanyler vid 4 förinställda tider, såväl som omedelbart före eventuell justering av infusionsnivån och 4 timmar efter justering av infusionsnivåerna. En populationsfarmakokinetisk metod kommer att användas för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna av intresse. Detta kräver endast gles, snarare än intensiv, provtagning av patientens blod för att erhålla farmakokinetiska data. Därför kommer blodprov att tas med följande fördefinierade intervall:

• 10 - 30 min efter bolus
• 2-6 timmar efter bolus
• Omedelbart före slutet av infusionen
• 2-4 timmar efter avslutad infusion
• Omedelbart före en förändring av infusionsnivån
• 4 timmar efter en förändring av infusionsnivån Proverna kommer omedelbart att centrifugeras och förvaras vid -80C tills analys med vätskekromatografianalys.

3.5 Varaktighet Aktivt försökspersons deltagande är från tidpunkten för samtycke till 48 timmar efter operationen.

3.6 Utsättning Varje patient kommer att få standardiserad övervakning för lokalbedövningstoxicitet enligt sjukhusets protokoll. I händelse av misstänkt lokalbedövningstoxicitet kommer teamet för akut smärta och studieteamet att informeras, lidokaininfusionen kommer att avbrytas omedelbart och ett venöst prov kommer att tas enligt protokoll. Dessutom kan varje patient när som helst dra sig ur prövningen, varefter inga ytterligare data kommer att samlas in.

Utöver insamling av serumprover kommer medicinsk behandling av försökspersoner inte att skilja sig från medicinsk behandling om de inte ingick i försöket. Som sådan finns det för närvarande inga kriterier för att avsluta prövningen utöver försökspersonens tillbakadragande.

3.7 Ansvarsförfaranden

Intravenöst lidokain används för närvarande i daglig praxis på vår institution. Flaskor med 1 % och 2 % lidokain finns tillgängliga för användning i narkosläkemedelsvagnar placerade i operationssalarna och i blockområdet som används av akutsmärtteamet. Apoteket förbereder 0,4 % lidokain i 250 ml påsar för lågdos lidokain infusioner avsedda för användning vid postoperativ smärtbehandling.

Som sådan är användningen av prövningsprodukten (Lidocaine) inte begränsad till studien och inga särskilda åtgärder för lagring kommer att krävas.

Lidokainanvändning och efterlevnad av protokoll kommer att verifieras genom granskning av patientens elektroniska journaler.

Denna studie kommer inte att använda placebo eller komparatorer.

3.8 Dataidentifiering Insamling av patientens namn och sjukvårdsnummer kommer att vara nödvändig för att spåra patienter genom deras operation och sjukhusvistelse. Denna information kommer att tas bort innan den tas in i den kliniska databasen.

All identifierande information kommer att tas bort av forskningskoordinatorn innan den tas in i en klinisk databas. Personliga identifierare kommer att förstöras efter 48-timmarsperioden för serumprovtagning. En nyckel kommer att hållas separat av forskningskoordinatorn och denna kommer att förstöras när studieanalysen är klar.

4 Urval och återkallande av ämnen

4.1 Inklusionskriterier

• Ålder 18-40 eller >75
• ASA 1-3
• Planerad för elektiv större operation vid University of Alberta Hospital

4.2 Uteslutningskriterier

• Kontraindikation / Anamnes med överkänslighet mot lidokain eller lokalanestetika av amid
• Oförmåga att ge informerat samtycke (analfabetism, utbildning <7:e klass)
• NYHA klass III-IV hjärtsjukdom
• Planerad epidural eller regional anestesiteknik som kräver lokalbedövning

4.3 Återkallande av försökspersonen Försökspersoner kan när som helst dra sig ur studien före eller efter operationen genom att uttrycka den önskan till någon av studiens utredare, utan att det påverkar deras vård. Inga försök kommer att göras att samla in ytterligare uppföljningsdata från deltagare som har återkallat samtycke.

Försök om möjligt kommer att göras för att ersätta eventuella indragna ämnen med ytterligare en lämplig kandidat som matchar samma kohort.

5 Behandling av försökspersoner

5.1 Behandling som ska administreras Patienterna kommer att få standard CAS-övervakning. Valet av anestesimedel kommer att överlåtas till den behandlande narkosläkaren, med undantag för administrering av lokalbedövning, som kommer att standardiseras till studieprotokollet. Som sådan kommer induktionen att inkludera en 1,5 mg/kg bolus av lidokain under 4 minuter intravenöst, omedelbart följt av en infusion (pumpas med en flödeshastighet för att leverera 1 mg/kg/h för intraoperativt och sedan 0,5-2 mg/kg/ h i 48 h, beroende på kliniskt svar - justeras av akut smärttjänst enligt vanlig praxis).

5.2 Mediciner som är tillåtna och inte tillåtna Val av narkos kommer att överlåtas till den behandlande narkosläkaren, med undantag för lokalbedövning.

5.3 Övervakning av efterlevnad Läkemedlen kommer att administreras och övervakas av forskare och akut smärttjänst. Som sådan krävs inga ytterligare procedurer för att övervaka ämnets efterlevnad.

6 Bedömning av effektivitet

6.1 Effektparametrar Den primära uppmätta parametern är serumlidokainnivåer över tiden. De primära farmakokinetiska måtten härledda från dessa parametrar kommer att vara clearance och distributionsvolym. Halveringstid kommer också att fastställas. Exponeringsmåttet kommer att vara de maximala och steady state serumkoncentrationerna.

6.2 Metod och tidpunkt Venösa blodtappningar (5-10 ml) kommer att göras av den behandlande anestesiologen intraoperativt och av studiens utredare postoperativt.

Blodtagningar kommer att ske från in-situ IV-kanyler.

En populationsfarmakokinetisk metod som använder ickelinjär modellering av blandade effekter kommer att användas för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna för lidokain av intresse (maximal koncentration efter dosering, area under kurvan för koncentration kontra tid, clearance, distributionsvolym, halveringstid i terminal fas). Detta kräver endast gles, snarare än intensiv, provtagning av patientens blod för att erhålla farmakokinetiska data. Därför kommer blod att tas med följande intervall:

- 10-30 min efter bolus

• 2-6 timmar efter bolus
• Omedelbart före slutet av infusionen
• 2-4 timmar efter avslutad infusion
• Omedelbart före en förändring av infusionsnivån
• 4 timmar efter en förändring av infusionsnivån.

Proverna kommer omedelbart att centrifugeras och förvaras vid -80C tills analys med vätskekromatografisk analys. Exakt tidpunkt för dosadministration och blodprovstagning kommer att utföras (till närmaste minut). En validerad kromatografisk analys kommer att användas för att mäta lidokainkoncentrationer i blodvätskeproverna.(13)

7 Säkerhetsbedömning

7.1 Säkerhetsparametrar Markörer för interventionssäkerhet kommer att övervakas inklusive lokalbedövningstoxicitet, överkänslighetsreaktioner.

7.2 Metod och tidpunkt Den huvudsakliga utredaren och den boende utredaren kommer att granska alla patienter med tecken eller symtom på lokalbedövningstoxicitet.

7.3 Rapportering av biverkningar Rapportering av biverkningar kommer att vara i enlighet med kraven från University of Alberta HREB och Health Canada.

Huvudutredaren eller bosatt utredare kommer att rapportera alla händelser som:

• påverka en forskningsdeltagares rättigheter, säkerhet eller välbefinnande. Exempel kan inkludera: registrering av försöksperson som inte uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning i protokollet, överträdelser av samtycke, besök på försökspersoner som inträffar före studiegodkännande eller efter utgång av studiegodkännande;
• äventyra studiens effektivitet eller dataintegriteten. Exempel inkluderar betydande avvikelser från de protokoll som krävs för studieprocedurer; ELLER
• utgöra integritetskränkning. Alla allvarliga oväntade biverkningar kommer att rapporteras till Health Canada, i enlighet med rapporteringskriterier och protokoll för biverkningar (ADR), som beskrivs i avsnitt 2.8.4.1 - 2.8.4.3 i Health Canadas vägledning för sponsorer av kliniska prövningar: klinisk prövning Ansökningar. Enligt kraven kommer alla biverkningar som uppfyller kriterierna för allvarligt, oväntat och misstänkt orsakssamband att rapporteras.

7.4 Uppföljning efter biverkningar Varje patient kommer att få standardiserad övervakning för lokalbedövningstoxicitet, enligt sjukhusets protokoll. I händelse av misstänkt lokalbedövningstoxicitet kommer teamet för akut smärta och studieteamet att informeras, lidokaininfusionen kommer att avbrytas omedelbart och ett venöst prov kommer att tas enligt protokoll.

8 Statistisk plan

8.1 Statistiska metoder Populationsfarmakokinetik Ingen interimanalys är planerad.

8.2 Antal ämnen 40

8.3 Signifikansnivå N/A i farmakokinetisk studie

8.4 Kriterier för att avsluta prövningen Denna studie använder ett läkemedel, en metod och en dosering som redan används i vanlig praxis. Utöver insamling av serumprover kommer medicinsk behandling av försökspersoner inte att skilja sig från medicinsk behandling om de inte ingick i försöket. Som sådan finns det inga kriterier för att avsluta prövningen utöver försökspersonens tillbakadragande.

8.5 Procedur för att redovisa saknade, oanvända och falska data. Alla farmakokinetiska data kommer att analyseras och rapporteras

8.6 Procedur för att rapportera avvikelser från den ursprungliga statistiska planen N/A: Detta är en farmakologisk studie och alla resultat kommer att rapporteras i sin helhet

8.7 Urval av inkluderade försökspersoner Alla försökspersoner som bedöms vara kvalificerade, efter att ha gett sitt samtycke till studien och där lidokaininfusion påbörjades kommer att få blodprov tagna och alla dessa kommer att inkluderas i analysen.

9 Direkt åtkomst till källdata/dokumentation Utredarna kommer att tillåta försöksrelaterad övervakning, revisioner, HREB-granskning och myndighetsinspektion(er) genom att ge direkt tillgång till källdata/dokumentation.

10 Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring Den huvudsakliga utredaren kommer att säkerställa att studien kommer att genomföras i enlighet med god klinisk praxis.

11 Etiska överväganden Denna studie kommer att genomföras i enlighet med kanadensiska och internationella standarder för god klinisk praxis för alla studier. Tillämpliga statliga föreskrifter och University of Alberta forskningspolicyer och förfaranden kommer också att följas.

Detta protokoll och eventuella ändringar kommer att skickas till University of Alberta HREB för formellt godkännande för att genomföra studien.

Alla försökspersoner för denna studie kommer att tillhandahållas ett samtyckesformulär som beskriver denna studie och ger tillräcklig information för att försökspersonerna ska kunna fatta ett välgrundat beslut om sitt deltagande i denna studie. Detta samtyckesformulär kommer att skickas in tillsammans med protokollet för granskning och godkännande av HREB. Ett ämnes formella samtycke, med hjälp av det HREB-godkända samtyckesformuläret, kommer att erhållas innan ämnet skickas till någon studieprocedur. Detta samtyckesformulär måste undertecknas av försökspersonen eller juridiskt godtagbar surrogat, och den utredare utsedda forskaren som skaffar sitt samtycke.

12 Datahantering och journalföring Ingen patientinformation kommer att distribueras eller lämnas i offentliga utrymmen. Patienter kommer inte att identifieras i någon presentation eller publikation och inga byråer eller individer utanför detta forskarteam kommer att ha tillgång till konfidentiell data för denna studie nu eller i framtiden. All identifierande information kommer att tas bort innan databasen skapas och läggas in i en separat "nyckel"-fil. Denna nyckel kommer att förstöras efter avslutad studie. Personliga identifierare kommer att förstöras efter 48 timmars serumprovtagningstid.

Huvudutredaren kommer att kommunicera både innan försöket inleds och genomgående med medlemmar i forskargruppen. Medlemmar i forskargruppen som har tillgång till data består av läkare och sjuksköterskor som har genomgått utbildning om integritet inom sina respektive yrken.

Alla register som hänför sig till denna rättegång kommer att bevaras under en period av 25 år.

13 Finans och försäkring Denna studie är inte finansierad.

14 Publiceringspolicy Kommer att skickas till en peer review-tidskrift.