Фармакокинетический профиль лидокаина, вводимого в виде инфузии в зависимости от веса для послеоперационного хирургического обезболивания

1. Исходная информация

1.1 Исследуемый продукт Лидокаин HCl 2%, периоперационная внутривенная инфузия в зависимости от массы тела в течение 48 часов

1.2. Краткий обзор литературы Учитывая продолжающуюся эпидемию опиатов, существует потребность в альтернативных мультимодальных подходах к обезболиванию послеоперационной боли. Известно, что внутривенные инфузии лидокаина эффективны для лечения острой периоперационной боли (1-5) и могут помочь предотвратить развитие хронической боли (6). Были разработаны руководящие принципы для руководства клинической практикой (6), и инфузии лидокаина регулярно используются во многих центрах по всей Канаде для лечения послеоперационной боли.

Принятые в настоящее время уровни лидокаина в плазме, необходимые для острого обезболивания, составляют 1,1–4,2 мкг/мл (7–9) с более жесткой целью 2,5–3,5 мкг/мл, рекомендованной в других работах (6). Незначительные побочные эффекты со стороны ЦНС были описаны при уровне в плазме 5–10 мкг/мл, а более серьезные эффекты со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы были зарегистрированы при уровнях выше 10 мкг/мл (6,7,9). Таким образом, незначительные эффекты со стороны ЦНС проявляются на уровнях, выходящих за пределы, но близкие к верхним пределам описанных терапевтических диапазонов.

Текущие фармакокинетические данные, используемые для руководства инфузиями лидокаина, были получены в основном из исследований с участием здоровых добровольцев. Такие факторы, как возраст, ИМТ и стрессовая реакция на хирургическое вмешательство, могут изменить фармакокинетику посредством механизмов, включающих изменение печеночного кровотока и изменение белков сыворотки (6-8,12). Однако точное фармакокинетическое моделирование инфузий лидокаина в зависимости от массы тела у пожилых пациентов и пациентов с более высоким ИМТ после серьезной операции является неполным, и для оптимизации безопасного и эффективного обезболивания необходимы подробные фармакокинетические данные для этих групп пациентов.

В исследовании предлагается собрать данные для точного моделирования фармакокинетики лидокаина в послеоперационной популяции. Мы предполагаем, что фармакокинетика, основанная на весе, даст предсказуемую концентрацию лидокаина с возможными отклонениями, которые могут быть у пациентов с патологическим ожирением и пожилых людей.

1.3. Риск/польза. Мультимодальная анальгезия является стандартом лечения пациентов, перенесших обширное хирургическое вмешательство. Инфузия лидокаина является одним из элементов мультимодальной анальгезии и может использоваться у пациентов, перенесших большие хирургические вмешательства как во время операции, так и после операции. Варианты мультимодальной анальгезии обсуждаются с пациентами перед операцией в клинике предоперационной анестезиологической оценки и в день операции с анестезиологом и командой службы экстренной помощи. Только пациенты, подходящие для инфузии лидокаина, которые согласились на это в рамках своей мультимодальной обезболивающей помощи, будут иметь право на участие в исследовании.

Исследование не меняет тип назначаемых обезболивающих препаратов, поскольку мы просто собираем образцы крови у пациентов, уже согласившихся на мультимодальную анальгезию, включающую инфузию лидокаина. Таким образом, участие пациента в исследовании не приносит никакой пользы. Риски, связанные с участием в исследовании, связаны с дискомфортом и кровоподтеками при заборе крови, хотя мы постараемся уменьшить их, собирая образцы крови через существующую внутривенную канюлю или артериальную линию.

1.4 Способ применения, дозировка, схема лечения Инфузии лидокаина проводятся в соответствии с Оттавским протоколом (6), включая стандартный мониторинг. Лидокаин будет вводиться в виде болюса 1,5 мг/кг (максимум 100 мг) в течение 4 минут, после чего немедленно следует инфузия 1 мг/кг/ч интраоперационно, а затем титруется между 0,5-2 мг/кг/ч в течение 48 часов, Служба лечения острой боли в зависимости от клинического ответа в соответствии с обычной практикой.

Образцы венозной крови (5 мл) будут взяты через канюлю для внутривенного введения in situ или через артериальную линию, если она была размещена в 4 заданных промежутках времени, а также непосредственно перед любой регулировкой уровня инфузии и через 4 часа после регулировки. до уровня инфузии.

1.5 Заявление о соответствии Это исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, одобренным Советом по этике медицинских исследований Университета Альберты (HREB), и в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики. Никакое отклонение от протокола не будет осуществлено без предварительного рассмотрения и одобрения HREB, за исключением случаев, когда это может быть необходимо для устранения непосредственной опасности для субъекта исследования. В таком случае об отклонении будет сообщено в HREB как можно скорее. Контракты будут заключаться с NACTRC, а исследование будет зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov.

1.6 Население

Критерии включения:

• Возраст 18-40 или >75 лет
• АСА 1-3
• Запланирована плановая серьезная операция в больнице Университета Альберты, в которой вливание лидокаина было бы хорошим вариантом в рамках стандартной мультимодальной обезболивающей терапии.

Критерий исключения:

• Противопоказания/гиперчувствительность к лидокаину или амидным местным анестетикам в анамнезе.
• Неспособность дать информированное согласие (неграмотность, образование <7 класса)
• Заболевание сердца III-IV класса по NYHA
• Запланированная эпидуральная или регионарная анестезия, требующая местной анестезии

Все пациенты, отвечающие заявленным критериям включения и исключения, будут иметь право на участие, и их идентифицируют, и к ним будут обращаться для получения согласия через клинику предварительной госпитализации до дня операции.

1.7 Ссылки

1. Хан Дж.С., Юсуф М., Виктор Дж.С., Шарма А., Сиддики Н. Оценка соответствующего времени окончания интраоперационной внутривенной инфузии лидокаина при операциях на кишечнике: сравнительный метаанализ. Джей Клин Анест. 2016 фев; 28:95-104.
2. Kim K-T, Cho D-C, Sung J-K, Kim Y-B, Kang H, Song K-S и др. Интраоперационная системная инфузия лидокаина уменьшает послеоперационную боль после операции на поясничном отделе: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Spine J. 2014 Aug;14(8):1559-66.
3. Кранке П., Йокинен Дж., Пейс Н.Л., Шнабель А., Холлманн М.В., Ханенкамп К. и соавт. Непрерывная внутривенная периоперационная инфузия лидокаина для послеоперационной боли и восстановления. Кокрановская группа анестезии, группа экстренной и неотложной помощи, редактор. Cochrane Database Syst Rev [Интернет]. 2015 г., 16 июля [цитировано 9 октября 2018 г.]; Доступно по адресу: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2.
4. Weibel S, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Эффективность и безопасность внутривенного введения лидокаина для послеоперационного обезболивания и восстановления после операции: систематический обзор с последовательным анализом испытаний † † Этот обзор является сокращенной версией Кокрейновского обзора, ранее опубликованного в Кокрейновской базе данных систематических обзоров 2015 г., выпуск 7, DOI: CD009642 (информацию см. на сайте www.thecochranelibrary.com).1 Кокрановские обзоры регулярно обновляются по мере появления новых данных и в ответ на отзывы, а самую последнюю версию обзора следует использовать в Кокрановской базе данных систематических обзоров. Бр Джей Анаст. 2016 июнь; 116 (6): 770-83.
5. Де Оливейра Г.С., Дункан К., Фицджеральд П., Надер А., Гулд Р.В., Маккарти Р.Дж. Системный лидокаин для улучшения качества восстановления после лапароскопической бариатрической хирургии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Обес Сур. 2014 фев; 24 (2): 212-8.
6. Эйпе Н., Гупта С., Пеннинг Дж. Внутривенный лидокаин при острой боли: доказательная клиническая информация. BJA Образование. 2016 сен; 16 (9): 292-8.
7. Вайнберг Л., Пик Б., Тан С., Никфарджам М. Фармакокинетика и фармакодинамика лидокаина: обзор. Мир J Анестезиол. 2015 27 июля; 4(2):17-29.
8. Хсу Ю.В., Сомма Дж., Ньюман М., Мэтью Дж.П. Популяционная фармакокинетика лидокаина, вводимого во время и после операции на сердце. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011 дек; 25 (6): 931-6.
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. Системный лидокаин не уменьшает послеоперационную боль, но сокращает время до готовности к выписке у пациентов, подвергающихся лапароскопической стерилизации в условиях амбулаторной хирургии: двойное слепое исследование , Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Reg Anesth Pain Med. 2016;41(3):362-7.
10. Юсефшахи Ф., Предеску О., Франсиско Асенхо Х. Эффективность системного лидокаина при лечении хронической боли: обзор литературы. Anesthesiol Pain Med [Интернет]. 2017 г., 22 апреля [цитировано 9 октября 2018 г.];7(3). Доступно по адресу: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html.
11. Кокс Б., Дюрье М.Е., Маркус М.Э. Токсичность местных анестетиков. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2003 1 марта; 17 (1): 111-36.
12. Дайкин Х. Эффективность и безопасность внутривенного введения лидокаина для обезболивания у пожилых людей: обзор литературы. Бр Джей Боль. 2017 Февраль;11(1):23-31.
13. Al Nebaihi HM, Primrose M, Green JS, Brocks DR. Высокоэффективный метод жидкостной хроматографии для определения лидокаина в сыворотке крови человека. Фармацевтика. 2017 дек;9(4):52.

2 Цели и задачи исследования. Известно, что инфузии лидокаина эффективны для лечения острой периоперационной боли и могут помочь предотвратить развитие хронической боли. Принятые в настоящее время уровни лидокаина в плазме, необходимые для острого обезболивания, составляют от 1,1 до 4,2 мкг/мл. Незначительные побочные эффекты были описаны при таких низких уровнях в плазме, как 5 мкг/мл, что чуть выше терапевтического диапазона. Текущие фармакокинетические данные для инфузий лидокаина в основном были получены из исследований с участием здоровых добровольцев, а не пациентов, перенесших серьезную операцию, что может привести к ошибке в прогнозировании уровней в плазме. Основной целью этого когортного исследования является точное сопоставление уровней лидокаина в сыворотке крови с течением времени у пациентов, перенесших серьезную операцию. Возраст, пол и ИМТ будут использоваться как ковариаты для дополнительного анализа. Эти данные будут полезны для повышения эффективности и безопасности инфузий лидокаина для профилактики и лечения послеоперационной боли у пациентов, перенесших обширное хирургическое вмешательство.

3 Пробный дизайн

3.1 Первичные конечные точки исследования/вторичные конечные точки Инфузии лидокаина проводят в соответствии с Оттавским протоколом в течение максимум 48 часов. Участие пациента прекращается после последнего забора крови, который проводится через 2-4 часа после прекращения инфузии лидокаина.

Конечные точки в этом исследовании будут фармакологическими. Первичной конечной точкой этого исследования является картирование уровней лидокаина в сыворотке с течением времени у разнообразной популяции хирургических пациентов. Для субанализа будут использоваться три ковариаты: возраст, пол и ИМТ. Данные будут проанализированы в групповой партии после сбора образцов крови у всех 40 исследуемых пациентов.

В этом исследовании не будут анализироваться вторичные конечные точки.

3.2. Дизайн/тип исследования Фармакокинетическое исследование лидокаина у хирургов. В исследование будут включены 40 пациентов, разделенных по возрасту, полу и ИМТ на группы по 5 человек.

Пол Возраст ИМТ Планируемое количество пациентов

1 Мужчины 18-40 <25 5 2 Мужчины 18-40 >35 5 3 Женщины 18-40 <25 5 4 Женщины 18-40 >35 5 5 Мужчины >75 <25 5 6 Мужчины >75 >35 5 7 Женщины >75 <25 5 8 Женщины >75 >35 5

3.3 Рандомизация Это исследование не является рандомизированным.

3.4 Пробное лечение. Пациентам будет проводиться стандартный мониторинг CAS. Выбор анестетика будет оставлен на усмотрение лечащего анестезиолога, за исключением введения местного анестетика, которое будет начато в соответствии со стандартизированным протоколом Оттавы интраоперационно: индукция будет включать болюсное введение 1,5 мг/кг лидокаина (максимум 100 мг) в течение 4 минут внутривенно, после чего следует немедленная инфузия 1 мг/кг/ч во время операции, а затем титрование между 0,5-2 мг/кг/ч в течение 48 часов, в зависимости от клинического ответа в соответствии с обычной практикой.

Образцы венозной крови (5 мл) будут взяты через канюли для внутривенного введения in situ в 4 заданных промежутка времени, а также непосредственно перед любой корректировкой уровня вливания и через 4 часа после корректировки уровней вливания. Для оценки представляющих интерес фармакокинетических параметров будет использоваться популяционный фармакокинетический подход. Это потребует лишь редкого, а не интенсивного отбора проб крови пациента для получения фармакокинетических данных. Таким образом, образцы крови будут браться через следующие предварительно определенные интервалы:

• 10 - 30 мин после введения болюса
• 2-6 часов после болюса
• Непосредственно перед окончанием инфузии
• через 2-4 ч после окончания инфузии
• Непосредственно перед изменением уровня инфузии
• Через 4 ч после изменения уровня инфузии Образцы немедленно центрифугируют и хранят при температуре -80°С до анализа с помощью жидкостной хроматографии.

3.5 Продолжительность Активное участие субъекта — с момента согласия до 48 часов после операции.

3.6 Прекращение приема Каждый пациент будет подвергаться стандартному мониторингу токсичности местных анестетиков в соответствии с больничным протоколом. В случае подозрения на токсичность местных анестетиков команда службы экстренной помощи и исследовательская группа будут проинформированы, инфузия лидокаина будет немедленно прекращена, а образец вены будет взят в соответствии с протоколом. Кроме того, каждый пациент может отказаться от участия в исследовании в любое время, после чего сбор дополнительных данных производиться не будет.

Помимо сбора образцов сыворотки, лечение субъектов не будет отличаться от лечения, если они не были включены в исследование. Таким образом, в настоящее время нет никаких критериев для прекращения исследования, кроме исключения субъекта.

3.7 Процедуры подотчетности

В настоящее время лидокаин внутривенно используется в повседневной практике в нашем учреждении. Флаконы с 1% и 2% лидокаином доступны для использования в тележках для анестетиков, расположенных в операционных залах, а также в блок-зоне, используемой бригадой службы экстренной помощи. В аптеке готовят 0,4% лидокаин в пакетиках по 250 мл для инфузий лидокаина в низких дозах, предназначенных для использования при послеоперационном обезболивании.

Таким образом, использование исследуемого продукта (лидокаина) не ограничивается исследованием, и никаких специальных условий для хранения не требуется.

Использование лидокаина и соблюдение протокола будут проверены путем изучения электронных медицинских карт пациента.

В этом исследовании не будут использоваться плацебо или препараты сравнения.

3.8 Идентификация данных Сбор имени пациента и номера медицинской помощи будет необходим для отслеживания пациентов во время их операции и госпитализации. Эта информация будет удалена до внесения в клиническую базу данных.

Вся идентифицирующая информация будет удалена координатором исследования до внесения в клиническую базу данных. Личные идентификаторы будут уничтожены по истечении 48-часового периода отбора проб сыворотки. Ключ будет храниться у координатора исследования отдельно, и он будет уничтожен после завершения анализа исследования.

4 Отбор и отзыв субъектов

4.1 Критерии включения

• Возраст 18-40 или >75 лет
• АСА 1-3
• Запланирована на плановую серьезную операцию в больнице Университета Альберты.

4.2 Критерии исключения

• Противопоказания/гиперчувствительность к лидокаину или амидным местным анестетикам в анамнезе.
• Неспособность дать информированное согласие (неграмотность, образование <7 класса)
• Заболевание сердца III-IV класса по NYHA
• Запланированная эпидуральная или регионарная анестезия, требующая местной анестезии

4.3 Выход субъекта Субъекты могут выйти из исследования в любое время до или после операции, сообщив об этом желании любому исследователю, что не повлияет на их лечение. Попытки собрать дополнительные данные от участников, отозвавших свое согласие, предприниматься не будут.

Там, где это возможно, будут предприняты попытки заменить любых исключенных субъектов другим подходящим кандидатом, соответствующим той же когорте.

5 Лечение субъектов

5.1 Назначаемое лечение Пациентам будет проводиться стандартный мониторинг CAS. Выбор анестетика будет оставлен на усмотрение лечащего анестезиолога, за исключением введения местного анестетика, который будет стандартизирован в соответствии с протоколом исследования. Таким образом, индукция будет включать болюсное введение лидокаина в дозе 1,5 мг/кг в течение 4 минут внутривенно с последующей немедленной инфузией (нагнетаемой со скоростью потока для доставки 1 мг/кг/ч во время операции, а затем 0,5–2 мг/кг/час). ч в течение 48 ч, в зависимости от клинического ответа - корректируется службой неотложной помощи в соответствии с обычной практикой).

5.2 Разрешенные и запрещенные лекарства Выбор анестетика остается на усмотрение лечащего анестезиолога, за исключением местного анестетика.

5.3 Мониторинг соблюдения требований Лекарства будут назначаться и контролироваться исследователями и службой экстренной помощи. Таким образом, никаких дополнительных процедур для контроля за соблюдением субъекта не требуется.

6 Оценка эффективности

6.1 Параметры эффективности Основным измеряемым параметром будет уровень лидокаина в сыворотке с течением времени. Основными фармакокинетическими показателями, полученными из этих параметров, будут клиренс и объем распределения. Период полувыведения также будет определен. Мерой воздействия будет максимальная и равновесная концентрации в сыворотке крови.

6.2 Метод и сроки Забор венозной крови (5–10 мл) будет выполняться лечащим анестезиологом во время операции и исследователями после операции.

Заборы крови будут производиться из внутривенных канюль in situ.

Популяционный фармакокинетический подход с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов будет использоваться для оценки представляющих интерес фармакокинетических параметров лидокаина (максимальная концентрация после введения дозы, площадь под кривой зависимости концентрации от времени, клиренс, объем распределения, период полувыведения в терминальной фазе). Это потребует лишь редкого, а не интенсивного отбора проб крови пациента для получения фармакокинетических данных. Таким образом, кровь будет браться через следующие промежутки времени:

- через 10-30 мин после болюса

• 2-6 часов после болюса
• Непосредственно перед окончанием инфузии
• через 2-4 часа после окончания инфузии
• Непосредственно перед изменением уровня инфузии
• через 4 ч после изменения уровня инфузии.

Образцы немедленно центрифугируют и хранят при температуре -80°C до анализа методом жидкостной хроматографии. Будет выполнено точное время введения дозы и забора крови (с точностью до минуты). Утвержденный хроматографический анализ будет использоваться для измерения концентрации лидокаина в образцах жидкости крови. (13)

7 Оценка безопасности

7.1 Параметры безопасности Будут контролироваться маркеры безопасности вмешательства, включая токсичность местных анестетиков, реакции гиперчувствительности.

7.2 Метод и сроки Главный исследователь и исследователь-резидент обследуют любого пациента с признаками или симптомами токсичности местных анестетиков.

7.3 Отчеты о нежелательных явлениях Отчеты о нежелательных явлениях будут соответствовать требованиям HREB Университета Альберты и Министерства здравоохранения Канады.

Главный исследователь или постоянный исследователь будет сообщать о любых событиях, которые:

• повлиять на права, безопасность или благополучие участника исследования. Примеры могут включать: зачисление субъекта, который не соответствует критериям включения/исключения протокола, нарушения согласия, посещения субъекта, которые происходят до утверждения исследования или после истечения срока утверждения исследования;
• поставить под угрозу эффективность исследования или целостность данных. Примеры включают значительное отклонение от требуемых протоколом процедур исследования; ИЛИ
• представляют собой нарушение конфиденциальности. Обо всех серьезных непредвиденных побочных реакциях на лекарства будет сообщаться в Министерство здравоохранения Канады в соответствии с Критериями и протоколами сообщения о побочных реакциях на лекарства (НЛР), как указано в разделах 2.8.4.1–2.8.4.3 Руководства Министерства здравоохранения Канады для спонсоров клинических испытаний: Клинические испытания. Приложения. В соответствии с требованиями будет сообщено обо всех нежелательных реакциях, отвечающих критериям серьезной, неожиданной и предполагаемой причинно-следственной связи.

7.4 Последующее наблюдение после нежелательных явлений Каждый пациент будет подвергаться стандартному мониторингу токсичности местных анестетиков в соответствии с больничным протоколом. В случае подозрения на токсичность местных анестетиков команда службы экстренной помощи и исследовательская группа будут проинформированы, инфузия лидокаина будет немедленно прекращена, а образец вены будет взят в соответствии с протоколом.

8 Статистический план

8.1 Статистические методы Популяционная фармакокинетика Промежуточный анализ не планируется.

8.2 Количество предметов 40

8.3 Уровень значимости Н/Д в фармакокинетических исследованиях

8.4 Критерии прекращения исследования В этом исследовании используется лекарство, способ введения и дозировка, уже применяемые в обычной практике. Помимо сбора образцов сыворотки, лечение субъектов не будет отличаться от лечения, если они не были включены в исследование. Таким образом, нет никаких критериев для прекращения исследования, кроме исключения субъекта.

8.5 Процедура учета отсутствующих, неиспользованных и ложных данных Все фармакокинетические данные будут проанализированы и представлены

8.6 Процедура сообщения об отклонениях от первоначального статистического плана Н/Д: Это фармакологическое исследование, и все результаты будут представлены в полном объеме.

8.7 Отбор включенных субъектов У всех субъектов, признанных подходящими, давших согласие на участие в исследовании и у которых была начата инфузия лидокаина, будут взяты образцы крови, и все они будут включены в анализ.

9 Прямой доступ к исходным данным/документации Следователи разрешат проведение мониторинга, аудита, обзора HREB и нормативной проверки путем предоставления прямого доступа к исходным данным/документации.

10 Контроль и обеспечение качества Главный исследователь должен обеспечить проведение исследования в соответствии с Надлежащей клинической практикой.

11 Этические соображения Это исследование будет проводиться в соответствии с канадскими и международными стандартами надлежащей клинической практики для всех исследований. Также будут соблюдаться применимые правительственные постановления и исследовательская политика и процедуры Университета Альберты.

Этот протокол и любые поправки будут представлены в HREB Университета Альберты для официального одобрения проведения исследования.

Всем субъектам этого исследования будет предоставлена ​​форма согласия, описывающая это исследование и предоставляющая субъектам достаточную информацию для принятия обоснованного решения об их участии в этом исследовании. Эта форма согласия будет отправлена ​​вместе с протоколом на рассмотрение и утверждение HREB. Формальное согласие субъекта с использованием формы согласия, утвержденной HREB, будет получено до того, как этот субъект будет отправлен на какую-либо процедуру исследования. Эта форма согласия должна быть подписана субъектом или юридически приемлемым его заместителем, а согласие должно быть получено назначенным исследователем специалистом-исследователем.

12 Обработка данных и ведение записей Ни при каких обстоятельствах информация о пациентах не будет распространяться или оставляться в общественных местах. Пациенты не будут идентифицированы ни в одной презентации или публикации, и никакие агентства или лица, не входящие в эту исследовательскую группу, не будут иметь доступа к конфиденциальным данным для этого исследования ни сейчас, ни в будущем. Вся идентифицирующая информация будет удалена до создания базы данных и введена в отдельный «ключевой» файл. Этот ключ будет уничтожен после завершения исследования. Персональные идентификаторы будут уничтожены по прошествии 48 часов с момента взятия проб сыворотки.

Главный исследователь будет общаться с членами исследовательской группы как до начала исследования, так и во время его проведения. Члены исследовательской группы, имеющие доступ к данным, состоят из врачей и медсестер, прошедших обучение по вопросам конфиденциальности в своих профессиях.

Все записи, касающиеся этого испытания, будут храниться в течение 25 лет.

13 Финансы и страхование Это исследование не финансируется.

14 Политика публикации Будут представлены в рецензируемый журнал.