Perfil farmacocinético de la lidocaína administrada como una infusión basada en el peso para el control del dolor quirúrgico posoperatorio

1. Información de contexto

1.1 Producto en investigación Clorhidrato de lidocaína al 2 %, infusión intravenosa perioperatoria basada en el peso durante 48 h

1.2 Resumen de la literatura Dada la epidemia de opiáceos en curso, existe la necesidad de enfoques alternativos de analgesia multimodal para el dolor posquirúrgico. Se sabe que las infusiones intravenosas de lidocaína son eficaces para el tratamiento del dolor perioperatorio agudo (1-5) y pueden ayudar a prevenir el desarrollo de dolor crónico (6). Se han desarrollado pautas para guiar la práctica clínica (6) y las infusiones de lidocaína se utilizan de forma rutinaria en muchos centros de Canadá para el tratamiento del dolor posquirúrgico.

Los niveles de lidocaína en plasma actualmente aceptados necesarios para la analgesia aguda son 1,1 - 4,2 μg/mL (7-9) con un objetivo más estricto de 2,5 - 3,5 μg/mL recomendado en otros documentos (6). Se han descrito efectos adversos menores en el SNC a un nivel plasmático de 5-10 μg/mL, con efectos más graves en el SNC y CVS informados en niveles superiores a 10 μg/mL(6,7,9). Por lo tanto, se producen efectos menores en el SNC a niveles fuera pero cerca de los límites superiores de los rangos terapéuticos descritos.

Los datos farmacocinéticos actuales utilizados para guiar las infusiones de lidocaína se derivan en gran parte de estudios con voluntarios sanos. Factores como la edad, el IMC y la respuesta de estrés a la cirugía pueden alterar la farmacocinética a través de mecanismos que incluyen alteración del flujo sanguíneo hepático y cambios en las proteínas séricas(6-8,12). Sin embargo, el modelo farmacocinético preciso de las infusiones de lidocaína basadas en el peso en pacientes de edad avanzada y en aquellos con un IMC más alto después de una cirugía mayor está incompleto y se requieren datos farmacocinéticos detallados para estos grupos de pacientes para optimizar una analgesia segura y eficaz.

El estudio propone recopilar datos para modelar con precisión la farmacocinética de la lidocaína en la población posquirúrgica. Nuestra hipótesis es que la farmacocinética basada en el peso producirá una concentración predecible de lidocaína con posibles valores atípicos en pacientes con obesidad mórbida y ancianos.

1.3 Riesgo/Beneficios La analgesia multimodal es el tratamiento estándar para los pacientes que se someten a una cirugía mayor. La infusión de lidocaína es un elemento de la analgesia multimodal y se puede utilizar en pacientes que se someten a una cirugía mayor tanto en el intraoperatorio como en el posoperatorio. Las opciones para la analgesia multimodal se analizan con los pacientes antes de la operación en la clínica de evaluación anestésica preoperatoria y el día de la cirugía con el anestesista y el equipo del Servicio de dolor agudo. Solo los pacientes aptos para la infusión de lidocaína que hayan aceptado esto como parte de su atención de analgesia multimodal serán elegibles para ser reclutados para el estudio.

El estudio no altera el tipo de medicamentos analgésicos administrados, ya que simplemente recolectaremos muestras de sangre de pacientes que ya aceptaron recibir analgesia multimodal que incluye infusión de lidocaína. Por lo tanto, no hay ningún beneficio para el paciente al inscribirse en el estudio. Los riesgos de la participación en el estudio son la incomodidad y los hematomas por la extracción de sangre, aunque intentaremos reducir esto mediante la recolección de muestras de sangre a través de una cánula intravenosa o línea arterial existente.

1.4 Vía, dosis, régimen de tratamiento Las infusiones de lidocaína se administran de acuerdo con el protocolo de Ottawa(6), incluido el control estándar. La lidocaína se administrará en bolo de 1,5 mg/kg (máx. 100 mg) durante 4 minutos, seguido inmediatamente de una infusión de 1 mg/kg/h intraoperatoriamente y luego se titulará entre 0,5 y 2 mg/kg/h durante 48 h, según el Servicio de Dolor Agudo en función de la respuesta clínica según práctica habitual.

Se extraerán muestras de sangre venosa (5 ml) a través de la cánula IV in situ o línea arterial si se ha colocado una en 4 tiempos preestablecidos, así como inmediatamente antes de cualquier ajuste en el nivel de infusión y 4 horas después del ajuste. a los niveles de infusión.

1.5 Declaración de cumplimiento Este estudio se llevará a cabo de conformidad con el protocolo aprobado por la Junta de ética de investigación en salud (HREB) de la Universidad de Alberta y de acuerdo con los estándares de Buenas prácticas clínicas. No se implementará ninguna desviación del protocolo sin la revisión y aprobación previas de la HREB, excepto cuando sea necesario para eliminar un peligro inmediato para un sujeto de investigación. En tal caso, la desviación será comunicada a la HREB a la mayor brevedad. Los contratos se negociarán con NACTRC y el ensayo se registrará en ClinicalTrials.gov.

1.6 Población

Los criterios de inclusión son:

• Edad 18-40 o >75
• ASA 1-3
• Programado para cirugía mayor electiva en el Hospital de la Universidad de Alberta en el que la infusión de lidocaína sería una buena opción como parte de la atención de analgesia multimodal estándar

Criterio de exclusión:

• Contraindicación/Historia de hipersensibilidad a los anestésicos locales lidocaína o amida
• Incapacidad para dar consentimiento informado (analfabetismo, educación <7° grado)
• Cardiopatía NYHA clase III-IV
• Técnica de anestesia epidural o regional planificada que requiere anestesia local

Todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión establecidos serán elegibles y serán identificados y abordados para obtener su consentimiento a través de la Clínica de preadmisión antes del día de la cirugía.

1.7 Referencias

1. Khan JS, Yousuf M, Victor JC, Sharma A, Siddiqui N. Una estimación de un tiempo final apropiado para una infusión de lidocaína intravenosa intraoperatoria en cirugía intestinal: un metanálisis comparativo. J Clin Anesth. 2016 febrero; 28: 95-104.
2. Kim K-T, Cho D-C, Sung J-K, Kim Y-B, Kang H, Song K-S, et al. La infusión sistémica intraoperatoria de lidocaína reduce el dolor posoperatorio después de la cirugía lumbar: un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Spine J. 2014 agosto; 14 (8): 1559-66.
3. Kranke P, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Infusión intravenosa continua de lidocaína perioperatoria para el dolor posoperatorio y la recuperación. Grupo Cochrane de Anestesia, Cuidados Críticos y de Emergencia, editor. Base de datos Cochrane Syst Rev [Internet]. 16 de julio de 2015 [citado el 9 de octubre de 2018]; Disponible en: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Eficacia y seguridad de la lidocaína intravenosa para la analgesia posoperatoria y la recuperación después de la cirugía: una revisión sistemática con análisis secuencial de ensayos † †Esta revisión es una versión abreviada de una revisión Cochrane publicada anteriormente en la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2015, número 7, DOI: CD009642 (consulte www.thecochranelibrary.com para obtener información).1 Las revisiones Cochrane se actualizan regularmente a medida que surge nueva evidencia y en respuesta a los comentarios, y se debe consultar la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas para obtener la versión más reciente de la revisión. Hermano J Anaesth. 2016 junio; 116 (6): 770-83.
5. De Oliveira GS, Duncan K, Fitzgerald P, Nader A, Gould RW, McCarthy RJ. Lidocaína sistémica para mejorar la calidad de la recuperación después de la cirugía bariátrica laparoscópica: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Cirugía Obes. 2014 febrero; 24 (2): 212-8.
6. Eipe N, Gupta S, Penning J. Lidocaína intravenosa para el dolor agudo: una actualización clínica basada en la evidencia. Educación BJA. 2016 septiembre; 16 (9): 292-8.
7. Weinberg L, Peake B, Tan C, Nikfarjam M. Farmacocinética y farmacodinámica de la lignocaína: una revisión. World J Anesthesiol. 2015 27 de julio; 4 (2): 17-29.
8. Hsu YW, Somma J, Newman M, Mathew JP. Farmacocinética poblacional de la lidocaína administrada durante y después de la cirugía cardíaca. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011 diciembre; 25 (6): 931-6.
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. La lidocaína sistémica no mejora el dolor posoperatorio, pero reduce el tiempo de preparación para el alta en pacientes sometidos a esterilización laparoscópica en cirugía ambulatoria: un doble ciego , aleatorizado, ensayo controlado con placebo. Reg Anesth Dolor Med. 2016;41(3):362-7.
10. Yousefshahi F, Predescu O, Francisco Asenjo J. La eficacia de la lidocaína sistémica en el tratamiento del dolor crónico: una revisión de la literatura. Anesthesiol Pain Med [Internet]. 22 de abril de 2017 [citado el 9 de octubre de 2018];7(3). Disponible en: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. Cox B, Durieux ME, Marcus MAE. Toxicidad de los anestésicos locales. Best Pract Res Clin Anesthesiol. 2003 1 de marzo; 17 (1): 111-36.
12. Daykin H. La eficacia y seguridad de la lidocaína intravenosa para la analgesia en el adulto mayor: una revisión de la literatura. Br J Dolor. 2017 febrero; 11 (1): 23-31.
13. Al Nebaihi HM, Primrose M, Green JS, Brocks DR. Un método de ensayo de cromatografía líquida de alto rendimiento para la determinación de lidocaína en suero humano. Farmacia. 2017 diciembre;9(4):52.

2 Objetivos y finalidad del ensayo Se sabe que las infusiones de lidocaína son eficaces para el tratamiento del dolor perioperatorio agudo y pueden ayudar a prevenir el desarrollo de dolor crónico. Los niveles de lidocaína en plasma actualmente aceptados necesarios para la analgesia aguda están entre 1,1 y 4,2 mcg/ml. Se han descrito efectos adversos menores a niveles plasmáticos tan bajos como 5 mcg/mL, que está justo por encima del rango terapéutico. Los datos farmacocinéticos actuales para las infusiones de lidocaína se han derivado en gran medida de estudios que utilizaron voluntarios sanos en lugar de pacientes que se sometieron a una cirugía mayor, lo que puede conducir a errores en la predicción de los niveles plasmáticos. El objetivo principal de este estudio de cohortes es mapear con precisión los niveles de lidocaína sérica a lo largo del tiempo en pacientes que se someten a una cirugía mayor. La edad, el sexo y el IMC se utilizarán como covariables para el subanálisis. Estos datos serán valiosos para aumentar la eficacia y seguridad de las infusiones de lidocaína para la prevención y el tratamiento del dolor posoperatorio en pacientes sometidos a cirugía mayor.

3 Diseño de prueba

3.1 Puntos finales primarios del estudio/puntos finales secundarios Las infusiones de lidocaína se ejecutan según el protocolo de Ottawa durante un máximo de 48 horas. La participación del paciente finalizará después de la última extracción de sangre, que tendrá lugar de 2 a 4 horas después de la interrupción de la infusión de lidocaína.

Los criterios de valoración en este estudio serán farmacológicos. El criterio principal de valoración de este ensayo es el mapeo de los niveles de lidocaína sérica a lo largo del tiempo en una población diversa de pacientes quirúrgicos. Se utilizarán tres covariables para el subanálisis: edad, sexo e IMC. Los datos se analizarán en un lote grupal luego de la recolección de muestras de sangre de los 40 pacientes del estudio.

En este estudio no se analizarán criterios de valoración secundarios.

3.2 Diseño/tipo de estudio Estudio farmacocinético de lidocaína en la población quirúrgica. El estudio incluirá a 40 pacientes, distribuidos por edad, sexo e IMC en grupos de 5.

Sexo Edad IMC Número previsto de pacientes

1 Hombre 18-40 <25 5 2 Hombre 18-40 >35 5 3 Mujer 18-40 <25 5 4 Mujer 18-40 >35 5 5 Hombre >75 <25 5 6 Hombre >75 >35 5 7 Mujer >75 <25 5 8 Mujer >75 >35 5

3.3 Aleatorización Este ensayo no es aleatorio.

3.4 Tratamiento de prueba Los pacientes recibirán un control CAS estándar. La elección del anestésico se dejará a criterio del anestesista a cargo, con la excepción de la administración del anestésico local, que se iniciará intraoperatoriamente de acuerdo con el protocolo estandarizado de Ottawa: La inducción incluirá un bolo de lidocaína de 1,5 mg/kg (máx. 100 mg) durante 4 minutos por vía endovenosa, seguida inmediatamente de una infusión de 1 mg/kg/h intraoperatoriamente y posteriormente titulada entre 0,5-2 mg/kg/h durante 48 h, por el Servicio de Dolor Agudo en función de la respuesta clínica según práctica habitual.

Las muestras de sangre venosa (5 ml) se extraerán a través de las cánulas IV in situ en 4 tiempos preestablecidos, así como inmediatamente antes de cualquier ajuste del nivel de infusión y 4 horas después del ajuste de los niveles de infusión. Se utilizará un enfoque farmacocinético poblacional para estimar los parámetros farmacocinéticos de interés. Esto requerirá solo un muestreo escaso, en lugar de intensivo, de la sangre del paciente para obtener los datos farmacocinéticos. Por lo tanto, las muestras de sangre se tomarán en los siguientes intervalos predefinidos:

• 10 - 30 min después del bolo
• 2-6 h después del bolo
• Inmediatamente antes del final de la infusión
• 2-4 h después del final de la infusión
• Inmediatamente antes de un cambio en el nivel de infusión
• 4 h después de un cambio en el nivel de infusión Las muestras se centrifugarán inmediatamente y se almacenarán a -80 °C hasta su análisis mediante cromatografía líquida.

3.5 Duración La participación del sujeto activo es desde el momento del consentimiento hasta 48 horas después de la cirugía.

3.6 Descontinuación Cada paciente recibirá monitoreo estandarizado de Toxicidad por Anestésicos Locales, según protocolo del hospital. En caso de sospecha de toxicidad por anestésicos locales, se informará al equipo de servicios de dolor agudo y al equipo del estudio, se suspenderá la infusión de lidocaína de inmediato y se extraerá una muestra venosa según el protocolo. Además, cada paciente es libre de retirarse del ensayo en cualquier momento, después de lo cual no se recopilarán más datos.

Más allá de la recolección de muestras de suero, el tratamiento médico de los sujetos no será diferente del tratamiento médico si no estuvieran incluidos en el ensayo. Como tal, actualmente no existen criterios para la terminación del ensayo más allá del retiro del sujeto.

3.7 Procedimientos de rendición de cuentas

La lidocaína intravenosa se utiliza actualmente en la práctica diaria en nuestra institución. Los viales de lidocaína al 1% y al 2% están disponibles para su uso en carros de medicamentos anestésicos ubicados en los quirófanos y en el área de bloqueo utilizada por el equipo de servicio de dolor agudo. La farmacia prepara lidocaína al 0,4 % en bolsas de 250 ml para infusiones de lidocaína en dosis bajas destinadas al tratamiento del dolor posoperatorio.

Como tal, el uso del producto en investigación (lidocaína) no está restringido al estudio y no se requerirá ninguna disposición especial para el almacenamiento.

El uso de lidocaína y el cumplimiento del protocolo se verificarán mediante el examen de los registros médicos electrónicos del paciente.

Este estudio no utilizará placebo ni comparadores.

3.8 Identificación de datos La recopilación del nombre y número de atención médica del paciente será necesaria para realizar un seguimiento de los pacientes durante su operación y hospitalización. Esta información se eliminará antes de la entrada en la base de datos clínica.

Toda la información de identificación será eliminada por el coordinador de investigación antes de ingresar a una base de datos clínica. Los identificadores personales se destruirán después del plazo de muestreo de suero de 48 horas. El coordinador de la investigación conservará una clave por separado y se destruirá una vez que se complete el análisis del estudio.

4 Selección y Retiro de Sujetos

4.1 Criterios de inclusión

• Edad 18-40 o >75
• ASA 1-3
• Programado para cirugía mayor electiva en el Hospital de la Universidad de Alberta

4.2 Criterios de exclusión

• Contraindicación/Historia de hipersensibilidad a los anestésicos locales lidocaína o amida
• Incapacidad para dar consentimiento informado (analfabetismo, educación <7° grado)
• Cardiopatía NYHA clase III-IV
• Técnica de anestesia epidural o regional planificada que requiere anestesia local

4.3 Retiro del sujeto Los sujetos pueden retirarse del estudio en cualquier momento antes o después de la cirugía expresando su deseo a cualquiera de los investigadores del estudio, sin impacto en su atención. No se intentará recopilar datos de seguimiento adicionales de los participantes que hayan retirado el consentimiento.

Siempre que sea posible, se intentará reemplazar cualquier sujeto retirado con otro candidato adecuado que coincida con la misma cohorte.

5 Tratamiento de los Sujetos

5.1 Tratamiento a administrar Los pacientes recibirán monitorización CAS estándar. La elección del anestésico quedará a discreción del anestesista tratante, con la excepción de la administración del anestésico local, que se estandarizará según el protocolo del estudio. Como tal, la inducción incluirá un bolo de lidocaína de 1,5 mg/kg durante 4 minutos por vía intravenosa, seguido inmediatamente de una infusión (bombeado a una velocidad de flujo para administrar 1 mg/kg/h intraoperatoriamente y luego 0,5-2 mg/kg/ h durante 48 h, según respuesta clínica - ajustado por el servicio de dolor agudo según práctica habitual).

5.2 Medicamentos permitidos y no permitidos La elección de la anestesia quedará a criterio del anestesista tratante, con excepción de la anestesia local.

5.3 Monitoreo del cumplimiento Los medicamentos serán administrados y monitoreados por investigadores y el servicio de dolor agudo. Como tal, no se requieren procedimientos adicionales para monitorear el cumplimiento del sujeto.

6 Evaluación de la eficacia

6.1 Parámetros de eficacia El principal parámetro medido serán los niveles de lidocaína sérica a lo largo del tiempo. Las principales medidas farmacocinéticas derivadas de esos parámetros serán el aclaramiento y el volumen de distribución. También se determinará la vida media. La medida de la exposición será la concentración sérica máxima y de estado estacionario.

6.2 Método y momento Las extracciones de sangre venosa (5-10 ml) las realizará el anestesiólogo tratante durante la operación y los investigadores del estudio después de la operación.

Las extracciones de sangre serán de las cánulas IV in situ.

Se utilizará un enfoque de farmacocinética poblacional utilizando modelos de efectos mixtos no lineales para estimar los parámetros farmacocinéticos de interés de la lidocaína (concentración máxima después de la dosificación, área bajo la curva de concentración frente al tiempo, aclaramiento, volumen de distribución, semivida de fase terminal). Esto requerirá solo un muestreo escaso, en lugar de intensivo, de la sangre del paciente para obtener los datos farmacocinéticos. Por lo tanto, se tomará sangre en los siguientes intervalos:

- 10-30 min después del bolo

• 2-6 h después del bolo
• Inmediatamente antes del final de la infusión
• 2-4h después del final de la infusión
• Inmediatamente antes de un cambio en el nivel de infusión
• 4 h después de un cambio en el nivel de infusión.

Las muestras se centrifugarán inmediatamente y se almacenarán a -80 °C hasta su análisis por cromatografía líquida. Se realizará la sincronización precisa de la administración de la dosis y el muestreo de sangre (al minuto más cercano). Se utilizará un ensayo cromatográfico validado para medir las concentraciones de lidocaína en las muestras de fluidos sanguíneos.(13)

7 Evaluación de la seguridad

7.1 Parámetros de seguridad Los marcadores de seguridad de la intervención que se controlarán incluyen la toxicidad del anestésico local y las reacciones de hipersensibilidad.

7.2 Método y tiempo El investigador principal y el investigador residente revisarán a cualquier paciente con signos o síntomas de toxicidad por anestésicos locales.

7.3 Notificación de eventos adversos La notificación de eventos adversos cumplirá con los requisitos de la HREB de la Universidad de Alberta y Health Canada.

El investigador principal o investigador residente informará cualquier evento que:

• afectar los derechos, la seguridad o el bienestar de un participante de la investigación. Los ejemplos pueden incluir: inscripción de sujetos que no cumplen con los criterios de inclusión/exclusión del protocolo, violaciones del consentimiento, visitas de sujetos que ocurren antes de la aprobación del estudio o después de la expiración de la aprobación del estudio;
• poner en peligro la eficacia del estudio o la integridad de los datos. Los ejemplos incluyen una variación significativa de los procedimientos de estudio requeridos por el protocolo; O
• constituir una violación de la privacidad. Todas las reacciones adversas a medicamentos graves e inesperadas se informarán a Health Canada, de acuerdo con los criterios y protocolos de notificación de reacciones adversas a medicamentos (ADR), como se describe en las secciones 2.8.4.1 - 2.8.4.3 en el Documento de orientación de Health Canada para patrocinadores de ensayos clínicos: Ensayo clínico Aplicaciones. De acuerdo con los requisitos, se informarán todas las RAM que cumplan los criterios de relación causal grave, inesperada y sospechosa.

7.4 Seguimiento después de eventos adversos Cada paciente recibirá un seguimiento estandarizado de Toxicidad por Anestésicos Locales, según protocolo del hospital. En caso de sospecha de toxicidad por anestésicos locales, se informará al equipo de servicios de dolor agudo y al equipo del estudio, se suspenderá la infusión de lidocaína de inmediato y se extraerá una muestra venosa según el protocolo.

8 Plan Estadístico

8.1 Métodos estadísticos Farmacocinética poblacional No se prevé ningún análisis intermedio.

8.2 Número de sujetos 40

8.3 Nivel de significación N/A en estudio farmacocinético

8.4 Criterios para la finalización del ensayo Este estudio utiliza un fármaco, vía y dosificación ya empleados en la práctica común. Más allá de la recolección de muestras de suero, el tratamiento médico de los sujetos no será diferente del tratamiento médico si no estuvieran incluidos en el ensayo. Como tal, no existen criterios para la terminación del ensayo más allá del retiro del sujeto.

8.5 Procedimiento para contabilizar datos faltantes, no utilizados y espurios Todos los datos farmacocinéticos serán analizados e informados

8.6 Procedimiento para informar desviaciones del plan estadístico original N/A: Este es un estudio farmacológico y todos los resultados se informarán en su totalidad

8.7 Selección de los sujetos incluidos A todos los sujetos que se consideren elegibles, que hayan dado su consentimiento para el estudio y en los que se haya iniciado la infusión de lidocaína, se les extraerán muestras de sangre y todas ellas se incluirán en el análisis.

9 Acceso directo a la fuente de datos/documentación Los investigadores permitirán el monitoreo, las auditorías, la revisión de HREB y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo al proporcionar acceso directo a la fuente de datos/documentación.

10 Control de calidad y garantía de calidad El investigador principal se asegurará de que el estudio se lleve a cabo de conformidad con las buenas prácticas clínicas.

11 Consideraciones éticas Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los estándares canadienses e internacionales de buenas prácticas clínicas para todos los estudios. También se seguirán las normas gubernamentales aplicables y las políticas y procedimientos de investigación de la Universidad de Alberta.

Este protocolo y cualquier enmienda se enviarán a la Universidad de Alberta HREB para su aprobación formal para realizar el estudio.

Todos los sujetos de este estudio recibirán un formulario de consentimiento que describe este estudio y proporciona suficiente información para que los sujetos tomen una decisión informada sobre su participación en este estudio. Este formulario de consentimiento se enviará con el protocolo para su revisión y aprobación por parte de la HREB. El consentimiento formal de un sujeto, utilizando el formulario de consentimiento aprobado por HREB, se obtendrá antes de que ese sujeto se someta a cualquier procedimiento de estudio. Este formulario de consentimiento debe estar firmado por el sujeto o un sustituto legalmente aceptable, y el profesional de investigación designado por el investigador debe obtener el consentimiento.

12 Manejo de datos y mantenimiento de registros En ningún momento se distribuirá o dejará información de pacientes en espacios públicos. No se identificará a los pacientes en ninguna presentación o publicación y ninguna agencia o individuo fuera de este equipo de investigación tendrá acceso a los datos confidenciales de este estudio ahora o en el futuro. Toda la información de identificación se eliminará antes de la creación de la base de datos y se ingresará en un archivo 'clave' separado. Esta clave será destruida después de la finalización del estudio. Los identificadores personales se destruirán después del período de muestreo de suero de 48 horas.

El investigador principal se comunicará antes del inicio del ensayo y durante todo el proceso con los miembros del equipo de investigación. Los miembros del equipo de investigación que tienen acceso a los datos son médicos y enfermeras que han recibido capacitación sobre privacidad en sus respectivas profesiones.

Todos los registros relacionados con este ensayo se conservarán durante un período de 25 años.

13 Finanzas y seguros Este estudio no está financiado.

14 Política de publicación Se enviará a una revista revisada por pares.