Pharmakokinetisches Profil von Lidocain als gewichtsbasierte Infusion zur postoperativen chirurgischen Schmerzkontrolle

1. Hintergrundinformation

1.1 Prüfprodukt Lidocain-HCl 2 %, perioperative intravenöse gewichtsbasierte Infusion über 48 h

1.2 Zusammenfassung der Literatur Angesichts der anhaltenden Opiatepidemie besteht ein Bedarf an alternativen multimodalen analgetischen Ansätzen für postoperative Schmerzen. Intravenöse Lidocain-Infusionen sind bekanntermaßen wirksam bei der Behandlung akuter perioperativer Schmerzen (1-5) und können dazu beitragen, die Entwicklung chronischer Schmerzen zu verhindern (6). Es wurden Richtlinien entwickelt, um die klinische Praxis zu leiten (6), und Lidocain-Infusionen werden routinemäßig in vielen Zentren in ganz Kanada zur postoperativen Schmerzbehandlung eingesetzt.

Die derzeit akzeptierten Lidocain-Plasmaspiegel, die für eine akute Analgesie erforderlich sind, betragen 1,1–4,2 μg/ml (7-9), mit einem strengeren Ziel von 2,5–3,5 μg/ml, das in anderen Veröffentlichungen empfohlen wird (6). Geringfügige nachteilige ZNS-Wirkungen wurden bei einem Plasmaspiegel von 5-10 μg/ml beschrieben, wobei schwerwiegendere ZNS- und CVS-Wirkungen bei Konzentrationen von mehr als 10 μg/ml berichtet wurden(6,7,9). Geringfügige ZNS-Wirkungen treten daher bei Konzentrationen außerhalb, aber nahe der oberen Grenzen der beschriebenen therapeutischen Bereiche auf.

Aktuelle pharmakokinetische Daten, die zur Steuerung von Lidocain-Infusionen verwendet werden, stammen größtenteils aus Studien mit gesunden Freiwilligen. Faktoren wie Alter, BMI und die Stressreaktion auf eine Operation können die Pharmakokinetik über Mechanismen verändern, darunter eine veränderte Leberdurchblutung und Veränderungen der Serumproteine ​​(6-8,12). Eine genaue pharmakokinetische Modellierung von gewichtsbasierten Lidocain-Infusionen bei älteren Patienten und bei Patienten mit höherem BMI nach einer größeren Operation ist jedoch unvollständig, und detaillierte pharmakokinetische Daten für diese Patientengruppen sind erforderlich, um eine sichere und wirksame Analgesie zu optimieren.

Die Studie schlägt vor, Daten zu sammeln, um die Pharmakokinetik von Lidocain in der postoperativen Population genau zu modellieren. Wir gehen davon aus, dass die gewichtsbasierte Pharmakokinetik eine vorhersagbare Lidocainkonzentration ergibt, wobei mögliche Ausreißer krankhaft fettleibige Patienten und ältere Menschen sind.

1.3 Risiko/Nutzen Multimodale Analgesie ist Behandlungsstandard für Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen. Die Lidocain-Infusion ist ein Element der multimodalen Analgesie und kann bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, sowohl intraoperativ als auch postoperativ eingesetzt werden. Möglichkeiten der multimodalen Analgesie werden mit den Patienten präoperativ in der präoperativen Anästhesiesprechstunde und am Operationstag mit dem Anästhesisten und dem Team des Akutschmerzdienstes besprochen. Nur Patienten, die für eine Lidocain-Infusion geeignet sind und dem im Rahmen ihrer multimodalen Analgesieversorgung zugestimmt haben, können für die Studienrekrutierung angesprochen werden.

Die Studie ändert nichts an der Art der verabreichten Analgetika, da wir einfach Blutproben von Patienten sammeln werden, die bereits einer multimodalen Analgesie, einschließlich einer Lidocain-Infusion, zugestimmt haben. Es hat daher für den Patienten keinen Vorteil, in die Studie aufgenommen zu werden. Die Risiken der Studienteilnahme sind Beschwerden und Blutergüsse durch die Blutentnahme, obwohl wir versuchen werden, diese zu reduzieren, indem wir Blutproben über eine vorhandene IV-Kanüle oder einen arteriellen Zugang entnehmen.

1.4 Weg, Dosierung, Behandlungsschema Lidocain-Infusionen werden gemäß dem Ottawa-Protokoll(6) einschließlich Standardüberwachung verabreicht. Lidocain wird als Bolus von 1,5 mg/kg (maximal 100 mg) über 4 Minuten verabreicht, unmittelbar gefolgt von einer Infusion von 1 mg/kg/h intraoperativ und dann titriert zwischen 0,5-2 mg/kg/h für 48 h Akuter Schmerzdienst je nach klinischem Ansprechen gemäß üblicher Praxis.

Venöse Blutproben (5 ml) werden über die In-situ-IV-Kanüle oder den arteriellen Zugang entnommen, wenn eine zu 4 voreingestellten Zeiten platziert wurde, sowie unmittelbar vor jeder Anpassung der Infusionshöhe und 4 Stunden nach der Anpassung zu den Infusionsstufen.

1.5 Konformitätserklärung Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem vom University of Alberta Health Research Ethics Board (HREB) genehmigten Protokoll und gemäß den Standards der guten klinischen Praxis durchgeführt. Ohne die vorherige Prüfung und Genehmigung des HREB wird keine Abweichung vom Protokoll umgesetzt, es sei denn, es ist erforderlich, eine unmittelbare Gefahr für ein Forschungssubjekt zu beseitigen. In diesem Fall wird die Abweichung so schnell wie möglich dem HREB gemeldet. Verträge werden mit NACTRC verhandelt und die Studie wird bei ClinicalTrials.gov registriert.

1.6 Bevölkerung

Einschlusskriterien sind:

• Alter 18-40 oder >75
• ASA 1-3
• Geplanter elektiver größerer chirurgischer Eingriff am Krankenhaus der Universität von Alberta, bei dem die Lidocain-Infusion eine gute Option als Teil der multimodalen Standard-Analgesiebehandlung wäre

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikation / Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Lidocain oder Amid-Lokalanästhetika
• Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben (Analphabetismus, Bildung <7. Klasse)
• Herzkrankheit der NYHA-Klassen III-IV
• Geplante Epidural- oder Regionalanästhesietechnik, die eine örtliche Betäubung erfordert

Alle Patienten, die die angegebenen Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, sind geeignet und werden identifiziert und vor dem Tag der Operation über die Voraufnahmeklinik um ihre Zustimmung gebeten.

1.7 Referenzen

1. Khan JS, Yousuf M., Victor JC, Sharma A., Siddiqui N. Eine Schätzung für eine angemessene Endzeit für eine intraoperative intravenöse Lidocain-Infusion in der Darmchirurgie: eine vergleichende Meta-Analyse. J Clin Anesth. 2016 Feb;28:95-104.
2. Kim K-T, Cho D-C, Sung J-K, Kim Y-B, Kang H, Song K-S, et al. Die intraoperative systemische Infusion von Lidocain reduziert postoperative Schmerzen nach einer Lumbaloperation: eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie. Wirbelsäule J. 2014 Aug;14(8):1559-66.
3. Kranke P, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Kontinuierliche intravenöse perioperative Lidocain-Infusion für postoperative Schmerzen und Genesung. Cochrane Anästhesie, Critical and Emergency Care Group, Herausgeber. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 16. Juli 2015 [zitiert am 9. Oktober 2018]; Verfügbar unter: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Lidocain zur postoperativen Analgesie und Genesung nach Operationen: ein systematischer Review mit sequenzieller Studienanalyse † †Dieser Review ist eine gekürzte Version eines Cochrane Reviews, der zuvor in der Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Ausgabe 7, DOI: CD009642 veröffentlicht wurde (Weitere Informationen finden Sie unter www.thecochranelibrary.com).1 Cochrane Reviews werden regelmäßig aktualisiert, wenn neue Erkenntnisse auftauchen und als Reaktion auf Rückmeldungen, und die Cochrane Database of Systematic Reviews sollte für die neueste Version des Reviews konsultiert werden. Br J Anaesth. 2016 Jun;116(6):770-83.
5. De Oliveira GS, Duncan K., Fitzgerald P., Nader A., ​​Gould RW, McCarthy RJ. Systemisches Lidocain zur Verbesserung der Erholungsqualität nach laparoskopischer bariatrischer Chirurgie: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Obes-Chirurgie 2014 Feb;24(2):212-8.
6. Eipe N, Gupta S, Penning J. Intravenöses Lidocain bei akuten Schmerzen: ein evidenzbasiertes klinisches Update. BJA Educ. 2016 Sep;16(9):292-8.
7. Weinberg L, Peake B, Tan C, Nikfarjam M. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Lignocain: Eine Übersicht. Welt J Anesthesiol. 27.07.2015;4(2):17-29.
8. Hsu Y-W, Somma J, Newman M, Mathew JP. Populationspharmakokinetik von Lidocain, das während und nach einer Herzoperation verabreicht wird. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011 Dez;25(6):931-6.
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. Systemisches Lidocain verbessert postoperative Schmerzen nicht, verkürzt aber die Zeit bis zur Entlassungsbereitschaft bei Patienten, die sich einer laparoskopischen Sterilisation in der Tageschirurgie unterziehen: Ein Doppelblind , Randomisierte, placebokontrollierte Studie. Reg Anesth Pain Med. 2016;41(3):362-7.
10. Yousefshahi F., Predescu O., Francisco Asenjo J. Die Wirksamkeit von systemischem Lidocain bei der Behandlung chronischer Schmerzen: Eine Literaturübersicht. Anesthesiol Pain Med [Internet]. 22. April 2017 [zitiert am 9. Oktober 2018];7(3). Verfügbar unter: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. Cox B, Durieux ME, Marcus MAE. Toxizität von Lokalanästhetika. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 1. März 2003;17(1):111-36.
12. Daykin H. Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Lidocain zur Analgesie bei älteren Erwachsenen: eine Literaturübersicht. Br J Schmerz. 2017 Feb;11(1):23-31.
13. Al Nebaihi HM, Primrose M, Green JS, Brocks DR. Eine Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Assay-Methode zur Bestimmung von Lidocain in Humanserum. Pharmazie. 2017 Dez;9(4):52.

2 Ziele und Zweck der Studie Lidocain-Infusionen sind bekanntermaßen wirksam bei der Behandlung akuter perioperativer Schmerzen und können dazu beitragen, die Entwicklung chronischer Schmerzen zu verhindern. Die derzeit akzeptierten Lidocainspiegel im Plasma, die für eine akute Analgesie erforderlich sind, liegen zwischen 1,1 und 4,2 mcg/ml. Geringfügige Nebenwirkungen wurden bei Plasmaspiegeln von nur 5 mcg/ml beschrieben, was knapp über dem therapeutischen Bereich liegt. Die aktuellen pharmakokinetischen Daten für Lidocain-Infusionen stammen größtenteils aus Studien mit gesunden Freiwilligen und nicht mit Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, was zu Fehlern bei der Vorhersage der Plasmaspiegel führen kann. Das Hauptziel dieser Kohortenstudie ist die genaue Kartierung der Lidocainspiegel im Serum über die Zeit bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen. Alter, Geschlecht und BMI werden als Kovariaten für die Teilanalyse verwendet. Diese Daten werden wertvoll sein, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Lidocain-Infusionen zur Vorbeugung und Behandlung von postoperativen Schmerzen bei Patienten zu erhöhen, die sich einer größeren Operation unterziehen.

3 Versuchsdesign

3.1 Primäre Studienendpunkte/sekundäre Endpunkte Lidocain-Infusionen laufen gemäß dem Ottawa-Protokoll für maximal 48 Stunden. Die Teilnahme des Patienten endet nach der letzten Blutentnahme, die 2-4 Stunden nach Absetzen der Lidocain-Infusion stattfindet.

Endpunkte in dieser Studie werden pharmakologisch sein. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Kartierung der Lidocainspiegel im Serum im Laufe der Zeit bei einer unterschiedlichen Population von chirurgischen Patienten. Für die Teilanalyse werden drei Kovariaten verwendet: Alter, Geschlecht und BMI. Die Daten werden in einer Gruppencharge analysiert, nachdem Blutproben von allen 40 Studienpatienten entnommen wurden.

In dieser Studie werden keine sekundären Endpunkte analysiert.

3.2 Studiendesign/-art Pharmakokinetische Studie zu Lidocain in der chirurgischen Population. Die Studie umfasst 40 Patienten, die nach Alter, Geschlecht und BMI in Fünfergruppen eingeteilt werden.

Geschlecht Alter BMI Geplante Patientenzahl

1 Männlich 18-40 <25 5 2 Männlich 18-40 >35 5 3 Weiblich 18-40 <25 5 4 Weiblich 18-40 >35 5 5 Männlich >75 <25 5 6 Männlich >75 >35 5 7 Weiblich >75 <25 5 8 Weiblich >75 >35 5

3.3 Randomisierung Diese Studie ist nicht randomisiert.

3.4 Studienbehandlung Die Patienten erhalten eine standardmäßige CAS-Überwachung. Die Wahl des Anästhetikums liegt im Ermessen des behandelnden Anästhesisten, mit Ausnahme der Verabreichung eines Lokalanästhetikums, das gemäß dem standardisierten Ottawa-Protokoll intraoperativ begonnen wird: Die Einleitung umfasst einen Bolus von 1,5 mg/kg Lidocain (max. 100 mg) über 4 Minuten intravenös, unmittelbar gefolgt von einer Infusion von 1 mg/kg/h intraoperativ und dann titriert zwischen 0,5–2 mg/kg/h für 48 h durch den Acute Pain Service je nach klinischem Ansprechen gemäß der üblichen Praxis.

Venöse Blutproben (5 ml) werden über die In-situ-IV-Kanülen zu 4 voreingestellten Zeiten sowie unmittelbar vor jeder Anpassung der Infusionshöhe und 4 Stunden nach Anpassung der Infusionshöhe entnommen. Ein populationspharmakokinetischer Ansatz wird verwendet, um die interessierenden pharmakokinetischen Parameter abzuschätzen. Dies erfordert eher eine spärliche als eine intensive Blutentnahme des Patienten, um die pharmakokinetischen Daten zu erhalten. Daher werden Blutproben in den folgenden vordefinierten Intervallen entnommen:

• 10 - 30 min nach Bolus
• 2-6h nach Bolus
• Unmittelbar vor Ende der Infusion
• 2-4 h nach Ende der Infusion
• Unmittelbar vor einer Änderung der Infusionshöhe
• 4 h nach einer Änderung des Infusionsniveaus Die Proben werden sofort zentrifugiert und bei -80 °C bis zur Analyse durch Flüssigchromatographie-Assay gelagert.

3.5 Dauer Die aktive Teilnahme des Probanden erfolgt ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 48 Stunden nach der Operation.

3.6 Absetzen Jeder Patient wird gemäß Krankenhausprotokoll standardisiert auf Toxizität von Lokalanästhetika überwacht. Im Falle einer vermuteten Lokalanästhesie-Toxizität werden das Team des Acute Pain Services und das Studienteam informiert, die Lidocain-Infusion wird sofort abgebrochen und eine venöse Probe gemäß Protokoll entnommen. Darüber hinaus steht es jedem Patienten frei, die Studie jederzeit abzubrechen, danach werden keine weiteren Daten mehr erhoben.

Über die Entnahme von Serumproben hinaus unterscheidet sich die medizinische Behandlung der Probanden nicht von der medizinischen Behandlung, wenn sie nicht in die Studie aufgenommen worden wären. Daher gibt es derzeit keine Kriterien für die Beendigung der Studie, die über den Rückzug des Probanden hinausgehen.

3.7 Rechenschaftsverfahren

Lidocain intravenös wird derzeit in unserer Einrichtung in der täglichen Praxis verwendet. Fläschchen mit 1 % und 2 % Lidocain sind zur Verwendung in Anästhesie-Medikamentenwagen erhältlich, die in den Operationssälen und im Blockbereich aufgestellt sind, der vom akuten Schmerzdienstteam genutzt wird. Die Apotheke bereitet 0,4 % Lidocain in 250-ml-Beutel für niedrig dosierte Lidocain-Infusionen zur postoperativen Schmerzbehandlung vor.

Daher ist die Verwendung des Prüfpräparats (Lidocain) nicht auf die Studie beschränkt und es sind keine besonderen Vorkehrungen für die Lagerung erforderlich.

Die Verwendung von Lidocain und die Einhaltung des Protokolls werden durch Prüfung der elektronischen Krankenakte des Patienten überprüft.

Diese Studie verwendet kein Placebo oder Vergleichspräparate.

3.8 Datenidentifizierung Die Erfassung des Patientennamens und der Gesundheitsnummer ist erforderlich, um Patienten während ihrer Operation und ihres Krankenhausaufenthalts zu verfolgen. Diese Informationen werden vor dem Eintrag in die klinische Datenbank entfernt.

Alle identifizierenden Informationen werden vom Forschungskoordinator entfernt, bevor sie in eine klinische Datenbank aufgenommen werden. Persönliche Identifikatoren werden nach Ablauf des 48-Stunden-Zeitraums für die Serumentnahme vernichtet. Ein Schlüssel wird vom Forschungskoordinator separat aufbewahrt und nach Abschluss der Studienauswertung vernichtet.

4 Wahl und Zurückziehung von Fächern

4.1 Einschlusskriterien

• Alter 18-40 oder >75
• ASA 1-3
• Geplanter elektiver größerer chirurgischer Eingriff am Krankenhaus der Universität von Alberta

4.2 Ausschlusskriterien

• Kontraindikation / Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Lidocain oder Amid-Lokalanästhetika
• Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben (Analphabetismus, Bildung <7. Klasse)
• Herzkrankheit der NYHA-Klassen III-IV
• Geplante Epidural- oder Regionalanästhesietechnik, die eine örtliche Betäubung erfordert

4.3 Austritt der Probanden Probanden können jederzeit vor oder nach der Operation von der Studie zurücktreten, indem sie diesen Wunsch gegenüber einem der Prüfärzte der Studie äußern, ohne dass dies Auswirkungen auf ihre Betreuung hat. Es werden keine Versuche unternommen, zusätzliche Follow-up-Daten von Teilnehmern zu sammeln, die ihre Einwilligung widerrufen haben.

Abgesetzte Fächer werden nach Möglichkeit durch einen weiteren geeigneten Kandidaten aus der gleichen Kohorte ersetzt.

5 Behandlung von Probanden

5.1 Zu verabreichende Behandlung Die Patienten erhalten eine standardmäßige CAS-Überwachung. Die Wahl des Anästhetikums bleibt dem behandelnden Anästhesisten überlassen, mit Ausnahme der Verabreichung von Lokalanästhetika, die gemäß dem Studienprotokoll standardisiert wird. Daher umfasst die Einleitung einen 1,5-mg/kg-Bolus von Lidocain über 4 Minuten intravenös, unmittelbar gefolgt von einer Infusion (gepumpt mit einer Flussrate, um intraoperativ 1 mg/kg/h und dann 0,5–2 mg/kg/ h für 48 h, je nach klinischem Ansprechen - angepasst durch den Akutschmerzdienst nach üblicher Praxis).

5.2 Erlaubte und nicht erlaubte Medikamente Die Wahl des Anästhetikums liegt im Ermessen des behandelnden Anästhesisten, mit Ausnahme der Lokalanästhesie.

5.3 Compliance-Überwachung Die Medikamente werden von Forschern und dem Akutschmerzdienst verabreicht und überwacht. Daher sind keine weiteren Verfahren zur Überwachung der Patienten-Compliance erforderlich.

6 Bewertung der Wirksamkeit

6.1 Wirksamkeitsparameter Der primär gemessene Parameter ist der Lidocainspiegel im Serum im Laufe der Zeit. Die aus diesen Parametern abgeleiteten primären pharmakokinetischen Messgrößen sind die Clearance und das Verteilungsvolumen. Auch die Halbwertszeit wird bestimmt. Das Maß der Exposition sind die maximale und die Steady-State-Serumkonzentration.

6.2 Methode und Zeitplan Venöse Blutentnahmen (5-10 ml) werden intraoperativ vom behandelnden Anästhesisten und postoperativ von den Studienärzten durchgeführt.

Blutentnahmen erfolgen aus den in-situ-IV-Kanülen.

Zur Abschätzung der interessierenden pharmakokinetischen Parameter von Lidocain (maximale Konzentration nach Verabreichung, Fläche unter der Konzentration-gegen-Zeit-Kurve, Clearance, Verteilungsvolumen, Halbwertszeit in der Endphase) wird ein populationspharmakokinetischer Ansatz unter Verwendung nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung verwendet. Dies erfordert eher eine spärliche als eine intensive Blutentnahme des Patienten, um die pharmakokinetischen Daten zu erhalten. Daher wird in folgenden Abständen Blut abgenommen:

- 10-30 min nach Bolus

• 2-6h nach Bolus
• Unmittelbar vor Ende der Infusion
• 2-4h nach Ende des Aufgusses
• Unmittelbar vor einer Änderung der Infusionshöhe
• 4 h nach einer Änderung der Infusionshöhe.

Die Proben werden sofort zentrifugiert und bis zur Analyse durch flüssigkeitschromatographischen Assay bei -80 °C gelagert. Der genaue Zeitpunkt der Dosisverabreichung und der Blutentnahme wird durchgeführt (auf die Minute genau). Zur Messung der Lidocainkonzentrationen in den Blutflüssigkeitsproben wird ein validierter chromatographischer Assay verwendet.(13)

7 Bewertung der Sicherheit

7.1 Sicherheitsparameter Zu den Markern der Interventionssicherheit, die überwacht werden, gehören Toxizität von Lokalanästhetika und Überempfindlichkeitsreaktionen.

7.2 Methode und Zeitplan Der leitende Prüfarzt und der Assistenzarzt werden jeden Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer Toxizität von Lokalanästhetika untersuchen.

7.3 Meldung von unerwünschten Ereignissen Die Meldung von unerwünschten Ereignissen erfolgt in Übereinstimmung mit den HREB-Anforderungen der University of Alberta und Health Canada.

Der Hauptermittler oder der ansässige Ermittler meldet alle Ereignisse, die:

• die Rechte, die Sicherheit oder das Wohlergehen eines Forschungsteilnehmers beeinträchtigen. Beispiele können sein: Aufnahme eines Probanden, der die Einschluss-/Ausschlusskriterien des Protokolls nicht erfüllt, Einwilligungsverstöße, Probandenbesuche, die vor der Studiengenehmigung oder nach Ablauf der Studiengenehmigung stattfinden;
• die Wirksamkeit der Studie oder die Datenintegrität gefährden. Beispiele umfassen signifikante Abweichungen von den im Protokoll geforderten Studienverfahren; ODER
• stellen eine Verletzung der Privatsphäre dar. Alle schwerwiegenden unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden Health Canada gemäß den Meldekriterien und -protokollen für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) gemeldet, wie in den Abschnitten 2.8.4.1 bis 2.8.4.3 des Health Canada-Leitfadens für Sponsoren klinischer Studien beschrieben: Klinische Studie Anwendungen. Gemäß den Anforderungen werden alle Nebenwirkungen gemeldet, die die Kriterien eines schwerwiegenden, unerwarteten und vermuteten kausalen Zusammenhangs erfüllen.

7.4 Nachsorge nach unerwünschten Ereignissen Jeder Patient wird gemäß Krankenhausprotokoll standardisiert auf Toxizität von Lokalanästhetika überwacht. Im Falle einer vermuteten Lokalanästhesie-Toxizität werden das Team des Acute Pain Services und das Studienteam informiert, die Lidocain-Infusion wird sofort abgebrochen und eine venöse Probe gemäß Protokoll entnommen.

8 Statistischer Plan

8.1 Statistische Methoden Populationspharmakokinetik Es ist keine Zwischenanalyse geplant.

8.2 Anzahl der Fächer 40

8.3 Signifikanzniveau N/A in pharmakokinetischer Studie

8.4 Kriterien für die Beendigung der Studie Diese Studie verwendet ein Medikament, einen Verabreichungsweg und eine Dosierung, die bereits in der gängigen Praxis eingesetzt werden. Über die Entnahme von Serumproben hinaus unterscheidet sich die medizinische Behandlung der Probanden nicht von der medizinischen Behandlung, wenn sie nicht in die Studie aufgenommen worden wären. Daher gibt es keine Kriterien für die Beendigung der Studie, die über den Rückzug des Probanden hinausgehen.

8.5 Verfahren zur Berücksichtigung fehlender, ungenutzter und falscher Daten Alle pharmakokinetischen Daten werden analysiert und gemeldet

8.6 Verfahren zum Melden von Abweichungen vom ursprünglichen statistischen Plan N/A: Dies ist eine pharmakologische Studie und alle Ergebnisse werden vollständig berichtet

8.7 Auswahl der eingeschlossenen Probanden Allen als geeignet erachteten Probanden, die der Studie zugestimmt haben und bei denen eine Lidocain-Infusion begonnen wurde, werden Blutproben entnommen, und alle diese werden in die Analyse aufgenommen.

9 Direkter Zugang zu Quelldaten/Dokumentation Die Prüfer ermöglichen studienbezogene Überwachung, Audits, HREB-Überprüfung und behördliche Inspektion(en), indem sie direkten Zugang zu Quelldaten/Dokumentation gewähren.

10 Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung Der Hauptprüfer stellt sicher, dass die Studie in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis durchgeführt wird.

11 Ethische Erwägungen Diese Studie wird für alle Studien gemäß den kanadischen und internationalen Standards der Guten Klinischen Praxis durchgeführt. Geltende staatliche Vorschriften und Forschungsrichtlinien und -verfahren der University of Alberta werden ebenfalls befolgt.

Dieses Protokoll und alle Änderungen werden der University of Alberta HREB zur formellen Genehmigung zur Durchführung der Studie vorgelegt.

Alle Probanden dieser Studie erhalten eine Einverständniserklärung, die diese Studie beschreibt und ausreichende Informationen für die Probanden bereitstellt, um eine fundierte Entscheidung über ihre Teilnahme an dieser Studie zu treffen. Diese Einverständniserklärung wird zusammen mit dem Protokoll zur Überprüfung und Genehmigung durch das HREB eingereicht. Die formelle Zustimmung eines Probanden unter Verwendung des vom HREB genehmigten Einverständnisformulars wird eingeholt, bevor dieser Proband einem Studienverfahren unterzogen wird. Dieses Einwilligungsformular muss vom Probanden oder rechtlich akzeptablen Stellvertreter und dem vom Prüfer benannten Forschungsfachmann, der die Einwilligung einholt, unterzeichnet werden.

12 Umgang mit Daten und Aufbewahrung von Aufzeichnungen Zu keinem Zeitpunkt werden Patienteninformationen verteilt oder an öffentlichen Orten hinterlassen. Patienten werden in keiner Präsentation oder Veröffentlichung identifiziert und keine Agenturen oder Personen außerhalb dieses Forschungsteams haben jetzt oder in Zukunft Zugang zu den vertraulichen Daten für diese Studie. Alle identifizierenden Informationen werden vor der Erstellung der Datenbank entfernt und in eine separate „Schlüssel“-Datei eingegeben. Dieser Schlüssel wird nach Abschluss der Studie vernichtet. Persönliche Identifikatoren werden nach Ablauf des 48-Stunden-Zeitraums für die Serumentnahme vernichtet.

Der Hauptforscher kommuniziert sowohl vor Beginn der Studie als auch während der gesamten Phase mit Mitgliedern des Forschungsteams. Zu den Mitgliedern des Forschungsteams, die Zugang zu den Daten haben, gehören Ärzte und Krankenschwestern, die in ihrem jeweiligen Beruf in Bezug auf den Datenschutz geschult wurden.

Alle Aufzeichnungen zu dieser Studie werden für einen Zeitraum von 25 Jahren aufbewahrt.

13 Finanzen und Versicherungen Diese Studie wird nicht gefördert.

14 Publikationsrichtlinie Wird bei einem Peer-Review-Journal eingereicht.