利多卡因的药代动力学特征作为基于体重的输注用于术后手术疼痛控制

1. 背景资料

1.1 研究产品利多卡因盐酸盐 2%，围手术期基于体重的静脉输注超过 48 小时

1.2 文献总结鉴于阿片类药物的持续流行，需要替代的多模式镇痛方法来缓解术后疼痛。 众所周知，静脉输注利多卡因可有效控制急性围手术期疼痛 (1-5)，并且可能有助于预防慢性疼痛的发展 (6)。 已经制定了指南来指导临床实践 (6)，并且利多卡因输注在加拿大各地的许多中心常规用于术后疼痛管理。

目前接受的急性镇痛所需的血浆利多卡因水平为 1.1 - 4.2 μg/mL (7-9)，其他论文中推荐的更严格的目标为 2.5 - 3.5 μg/mL (6)。 在 5-10 μg/mL 的血浆水平下，已描述了轻微的 CNS 不良反应，在大于 10 μg/mL 的水平下，报告了更严重的 CNS 和 CVS 影响 (6,7,9)。 因此，轻微的 CNS 影响发生在超出但接近所述治疗范围上限的水平。

目前用于指导利多卡因输注的药代动力学数据主要来自使用健康志愿者的研究。 年龄、BMI 和对手术的应激反应等因素可以通过包括改变肝血流量和血清蛋白变化在内的机制改变药代动力学 (6-8,12)。 然而，在老年患者和大手术后 BMI 较高的患者中，基于体重的利多卡因输注的准确药代动力学模型尚不完整，需要这些患者群体的详细药代动力学数据来优化安全有效的镇痛。

该研究建议收集数据以准确模拟术后人群中的利多卡因药代动力学。 我们假设基于体重的药代动力学将产生可预测的利多卡因浓度，可能的异常值是病态肥胖患者和老年人。

1.3 风险/收益 多模式镇痛是接受大手术患者的标准护理。 利多卡因输注是多模式镇痛的一个组成部分，可用于术中和术后接受大手术的患者。 术前在术前麻醉评估诊所与患者讨论多模式镇痛的选择，并在手术当天与麻醉师和急性疼痛服务团队讨论。 只有同意利多卡因输注作为其多模式镇痛护理的一部分的适合利多卡因输注的患者才有资格参与研究招募。

该研究不会改变镇痛药物的类型，因为我们只是从已经同意接受多模式镇痛（包括利多卡因输注）的患者那里收集血液样本。 因此，参加研究对患者没有任何好处。 参与研究的风险是采血引起的不适和瘀伤，尽管我们会尝试通过现有的 IV 插管或动脉管路采集血液样本来减少这种情况。

1.4 途径、剂量、治疗方案 利多卡因输注根据渥太华方案 (6) 给予，包括标准监测。 利多卡因将在 4 分钟内以 1.5 mg/kg 推注（最大 100mg）给药，随后在术中立即输注 1 mg/kg/h，然后在 0.5-2 mg/kg/h 之间滴定 48 小时，由根据惯例，急性疼痛服务取决于临床反应。

静脉血样 (5 mL) 将通过原位 IV 插管或动脉管路抽取，前提是在 4 个预设时间以及调整输注水平之前和调整后 4 小时到输液水平。

1.5 合规性声明 本研究将按照阿尔伯塔大学健康研究伦理委员会 (HREB) 批准的方案和良好临床实践标准进行。 除非有必要消除对研究对象的直接危害，否则未经 HREB 事先审查和批准，不得偏离方案。 在这种情况下，将尽快向 HREB 报告偏差。 合同将与 NACTRC 协商，试验将在 ClinicalTrials.gov 注册。

1.6 人口

纳入标准是：

• 18-40 岁或 >75 岁
• 美国标准协会 1-3
• 计划在阿尔伯塔大学医院进行选择性大手术，其中利多卡因输注作为标准多模式镇痛护理的一部分是一个不错的选择

排除标准：

• 禁忌症/对利多卡因或酰胺局部麻醉剂过敏史
• 无法给予知情同意（文盲，<7 年级教育）
• NYHA III-IV 级心脏病
• 需要局部麻醉的计划硬膜外或区域麻醉技术

符合规定的纳入和排除标准的所有患者都将符合条件，并将在手术当天之前通过入院前门诊进行识别和征求同意。

1.7 参考文献

1. Khan JS、Yousuf M、Victor JC、Sharma A、Siddiqui N. 肠道手术术中静脉输注利多卡因的适当结束时间的估计：一项比较荟萃分析。 J 临床麻醉。 2016 年 2 月；28：95-104。
2. Kim K-T、Cho D-C、Sung J-K、Kim Y-B、Kang H、Song K-S 等。 术中全身输注利多卡因可减轻腰椎手术后的术后疼痛：一项双盲、随机、安慰剂对照的临床试验。 脊柱杂志 2014 年 8 月；14(8)：1559-66。
3. Kranke P、Jokinen J、Pace NL、Schnabel A、Hollmann MW、Hahnenkamp K 等。 围手术期连续静脉输注利多卡因用于术后疼痛和恢复。 Cochrane 麻醉、重症和急救护理小组，编辑。 Cochrane 数据库系统修订 [互联网]。 2015 年 7 月 16 日 [引自 2018 年 10 月 9 日]；可从：http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S、Jokinen J、Pace NL、Schnabel A、Hollmann MW、Hahnenkamp K 等。 静脉注射利多卡因用于术后镇痛和术后恢复的疗效和安全性：一项采用试验序贯分析的系统评价 † †该评价是先前发表于 Cochrane 系统评价数据库 2015 年第 7 期的 Cochrane 评价的删节版，DOI：CD009642 （有关信息，请参阅 www.thecochranelibrary.com）。1 Cochrane 评论会随着新证据的出现和对反馈的回应而定期更新，应查阅 Cochrane 系统评论数据库以获取最新版本的评论。 Br J 麻醉。 2016 年 6 月；116(6)：770-83。
5. 德奥利维拉 GS、邓肯 K、菲茨杰拉德 P、纳德 A、古尔德 RW、麦卡锡 RJ。 全身利多卡因改善腹腔镜减肥手术后恢复质量：一项随机双盲安慰剂对照试验。 肥胖外科。 2014 年 2 月；24(2):212-8。
6. Eipe N、Gupta S、Penning J. 静脉注射利多卡因治疗急性疼痛：循证临床更新。 BJA教育。 2016 年 9 月；16(9)：292-8。
7. Weinberg L、Peake B、Tan C、Nikfarjam M. 利多卡因的药代动力学和药效学：综述。 世界麻醉学杂志。 2015 年 7 月 27 日；4(2)：17-29。
8. Hsu Y-W、Somma J、Newman M、Mathew JP。 心脏手术期间和之后施用的利多卡因的群体药代动力学。 J 心胸血管麻醉。 2011 年 12 月；25(6)：931-6。
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. 全身利多卡因未能改善术后疼痛，但缩短了在日间手术中接受腹腔镜消毒的患者出院准备时间：双盲, 随机化，安慰剂对照试验。 Reg Anesth Pain Med。 2016 年；41(3)：362-7。
10. Yousefshahi F、Predescu O、Francisco Asenjo J. 全身利多卡因治疗慢性疼痛的疗效：文献综述。 麻醉止痛药 [互联网]。 2017 年 4 月 22 日 [引自 2018 年 10 月 9 日]；7(3)。 可从以下网址获得：http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. Cox B、Durieux ME、Marcus MAE。 局部麻醉剂的毒性。 最佳实践 Res Clin Anaesthesiol。 2003 年 3 月 1 日；17(1)：111-36。
12. 代金 H. 老年人静脉注射利多卡因镇痛的有效性和安全性：文献综述。 Br J 疼痛。 2017 年 2 月；11(1)：23-31。
13. Al Nebaihi HM、Primrose M、Green JS、Brocks DR。 一种测定人血清中利多卡因的高效液相色谱法。 药剂学。 2017 年 12 月；9(4)：52。

2 试验目的和目的 众所周知，利多卡因输注可有效控制急性围手术期疼痛，并可能有助于预防慢性疼痛的发展。 目前接受的急性镇痛所需的血浆利多卡因水平在 1.1 - 4.2 mcg/mL 之间。 在低至 5 微克/毫升的血浆水平下，已经描述了轻微的副作用，这刚好高于治疗范围。 目前利多卡因输注的药代动力学数据主要来自使用健康志愿者的研究，而不是来自接受大手术的患者的研究，这可能导致预测血浆水平的错误。 该队列研究的主要目的是准确绘制接受大手术的患者随时间推移的血清利多卡因水平。 年龄、性别和 BMI 将用作子分析的协变量。 该数据对于提高利多卡因输液预防和治疗大手术患者术后疼痛的有效性和安全性将很有价值。

3 试验设计

3.1 主要研究终点/次要终点利多卡因输注按照渥太华协议运行最多 48 小时。 患者参与将在利多卡因输注停止后 2-4 小时最后一次抽血后结束。

本研究的终点将是药理学的。 该试验的主要终点是不同手术患者人群中随时间推移的血清利多卡因水平图。 三个协变量将用于子分析：年龄、性别和 BMI。 在收集所有 40 名研究患者的血样后，将分批分析数据。

本研究将不分析次要终点。

3.2 研究设计/类型 利多卡因在手术人群中的药代动力学研究。 该研究将包括 40 名患者，按年龄、性别和 BMI 分配为 5 人一组。

性别 年龄 BMI 计划患者数

1 男性 18-40 <25 5 2 男性 18-40 >35 5 3 女性 18-40 <25 5 4 女性 18-40 >35 5 5 男性 >75 <25 5 6 男性 >75 >35 5 7 女性 >75 <25 5 8 女 >75 >35 5

3.3 随机化 本试验不是随机化的。

3.4 试验治疗 患者将接受标准 CAS 监测。 麻醉剂的选择将由主治麻醉师自行决定，但局部麻醉剂除外，局部麻醉剂将在术中根据渥太华标准化方案开始：诱导将包括 1.5 mg/kg 利多卡因推注（最大 100mg）超过 4静脉注射 1 分钟，然后在术中立即输注 1 mg/kg/h，然后由急性疼痛服务中心根据通常的临床反应在 0.5-2 mg/kg/h 之间滴定 48 小时。

将在 4 个预设时间通过原位 IV 插管抽取静脉血样（5 mL），以及在即将调整输注水平之前和调整输注水平后 4 小时。 群体药代动力学方法将用于估计感兴趣的药代动力学参数。 这将只需要对患者的血液进行稀疏而不是密集的采样以获得药代动力学数据。 因此，血液样本将在以下预定义的时间间隔内采集：

• 推注后 10 - 30 分钟
• 推注后 2-6 小时
• 输液即将结束前
• 输注结束后2-4小时
• 输注水平即将发生变化之前
• 输注水平改变后 4 小时，样品将立即离心并储存在 -80°C，直到通过液相色谱法分析。

3.5 持续时间主动受试者参与是从同意的时间到手术后 48 小时。

3.6 停药 每位患者将根据医院方案接受局部麻醉剂毒性的标准化监测。 如果怀疑出现局部麻醉剂中毒，将通知急性疼痛服务团队和研究团队，立即停止利多卡因输注，并按照方案抽取静脉样本。 此外，每位患者都可以随时退出试验，之后将不会收集更多数据。

除了血清样本采集外，受试者的药物治疗与未纳入试验的药物治疗没有区别。 因此，除了受试者退出之外，目前没有终止试验的标准。

3.7 问责程序

目前在我们机构的日常实践中使用静脉注射利多卡因。 装有 1% 和 2% 利多卡因的小瓶可用于放置在手术室和急性疼痛服务团队使用的区域的麻醉药物推车。 药房在 250 毫升袋中准备 0.4% 的利多卡因，用于低剂量利多卡因输注，用于术后疼痛管理。

因此，研究产品（利多卡因）的使用不限于研究，不需要特殊的储存措施。

将通过检查患者电子病历来验证利多卡因的使用和方案遵守情况。

本研究将不使用安慰剂或比较剂。

3.8 数据识别 需要收集患者姓名和医疗保健号码，以跟踪患者的手术和住院情况。 这些信息将在进入临床数据库之前被删除。

在进入临床数据库之前，研究协调员将删除所有识别信息。 个人标识符将在 48 小时血清采样时间段后销毁。 研究协调员将单独保存一把钥匙，一旦研究分析完成，钥匙将被销毁。

4 受试者的选择和退出

4.1 纳入标准

• 18-40 岁或 >75 岁
• 美国标准协会 1-3
• 计划在阿尔伯塔大学医院进行择期大手术

4.2 排除标准

• 禁忌症/对利多卡因或酰胺局部麻醉剂过敏史
• 无法给予知情同意（文盲，<7 年级教育）
• NYHA III-IV 级心脏病
• 需要局部麻醉的计划硬膜外或区域麻醉技术

4.3 受试者退出 受试者可以在手术前后的任何时间通过向任何研究调查员表达该意愿而退出研究，而不影响他们的护理。 不会尝试从撤回同意的参与者那里收集额外的后续数据。

在可能的情况下，将尝试用与同一队列匹配的更合适的候选人替换任何退出的受试者。

5 受试者的治疗

5.1 治疗 患者将接受标准 CAS 监测。 麻醉剂的选择将由主治麻醉师自行决定，但局部麻醉剂给药除外，这将根据研究方案进行标准化。 因此，诱导将包括在 4 分钟内静脉注射 1.5 mg/kg 的利多卡因，然后立即输注（以泵送的流速输送 1 mg/kg/h 用于术中，然后 0.5-2 mg/kg/ h 持续 48 小时，取决于临床反应 - 由急性疼痛服务根据惯例进行调整）。

5.2 允许和不允许的药物 麻醉剂的选择将由主治麻醉师自行决定，局部麻醉剂除外。

5.3 依从性监测 药物将由研究人员和急性疼痛服务部门管理和监测。 因此，不需要进一步的程序来监控受试者的依从性。

6 疗效评价

6.1 功效参数主要测量参数将是随时间推移的血清利多卡因水平。 源自这些参数的主要药代动力学指标将是清除率和分布容积。 半衰期也将被确定。 暴露量度将是最大和稳态血清浓度。

6.2 方法和时间 静脉血抽取 (5-10 mL) 将由主治麻醉师在术中进行，并由研究调查员在术后进行。

血液抽取将来自原位 IV 插管。

使用非线性混合效应建模的群体药代动力学方法将用于估计感兴趣的利多卡因药代动力学参数（给药后的最大浓度、浓度与时间曲线下的面积、清除率、分布容积、终末期半衰期）。 这将只需要对患者的血液进行稀疏而不是密集的采样以获得药代动力学数据。 因此，血液将按以下时间间隔采集：

- 推注后 10-30 分钟

• 推注后 2-6 小时
• 输液即将结束前
• 输液结束后2-4h
• 输注水平即将发生变化之前
• 输液水平改变后 4 小时。

样品将立即离心并储存在-80℃直至通过液相色谱分析。 将执行剂量给药和血液采样的精确时间（精确到最近的分钟）。 将使用经过验证的色谱分析来测量血液样本中的利多卡因浓度。 (13)

7 安全评估

7.1 安全参数 将监测干预安全性的标志包括局部麻醉剂毒性、超敏反应。

7.2 方法和时间安排 首席调查员和住院调查员将检查任何有局部麻醉剂中毒迹象或症状的患者。

7.3 不良事件报告 不良事件报告将符合阿尔伯塔大学 HREB 和加拿大卫生部的要求。

首席调查员或常驻调查员将报告任何事件：

• 影响研究参与者的权利、安全或福祉。 示例可能包括：不符合方案纳入/排除标准的受试者入组、同意违规、在研究批准之前或研究批准到期后进行的受试者访视；
• 危害研究有效性或数据完整性。 示例包括与协议要求的研究程序的重大差异；或者
• 构成侵犯隐私权。 所有严重的意外药物不良反应都将根据药物不良反应 (ADR) 报告标准和协议向加拿大卫生部报告，如加拿大卫生部临床试验申办者指导文件第 2.8.4.1 - 2.8.4.3 节所述：临床试验应用程序。 按照要求，所有符合严重、非预期和疑似因果关系标准的ADR都将被报告。

7.4 不良事件后的跟进每位患者将根据医院方案接受局部麻醉剂毒性的标准化监测。 如果怀疑出现局部麻醉剂中毒，将通知急性疼痛服务团队和研究团队，立即停止利多卡因输注，并按照方案抽取静脉样本。

8 统计计划

8.1 统计方法群体药代动力学没有计划中期分析。

8.2 受试者数量 40

8.3 药代动力学研究中的显着性水平 N/A

8.4 试验终止标准 本研究使用已在常规实践中使用的药物、途径和剂量。 除了血清样本采集外，受试者的药物治疗与未纳入试验的药物治疗没有区别。 因此，除了受试者退出之外，没有终止试验的标准。

8.5 缺失、未使用和虚假数据的核算程序 将分析和报告所有药代动力学数据

8.6 报告偏离原始统计计划的程序 N/A：这是一项药理学研究，所有结果都将完整报告

8.7 纳入受试者的选择 所有被认为合格、同意研究并开始输注利多卡因的受试者将抽取血样，所有这些都将纳入分析。

9 直接访问源数据/文档 研究人员将通过提供对源数据/文档的直接访问来允许与试验相关的监控、审计、HREB 审查和监管检查。

10 质量控制和质量保证 主要研究者将确保研究将按照良好临床实践进行。

11 伦理方面的考虑 本研究将根据所有研究的加拿大和国际良好临床实践标准进行。 还将遵循适用的政府法规和阿尔伯塔大学的研究政策和程序。

该协议和任何修正案将提交给阿尔伯塔大学 HREB 以正式批准进行该研究。

本研究的所有受试者都将获得一份描述本研究的同意书，并为受试者提供足够的信息，以便他们就参与本研究做出明智的决定。 该同意书将与协议一起提交，以供 HREB 审查和批准。 在将受试者提交给任何研究程序之前，将使用 HREB 批准的同意书获得受试者的正式同意。 此同意书必须由受试者或法律上可接受的代理人签署，并且研究者指定的研究专业人员必须获得同意。

12 数据处理和记录保存 任何时候都不会在公共场所分发或留下任何患者信息。 患者不会在任何演示或出版物中被识别，并且该研究团队之外的任何机构或个人现在或将来都无法访问该研究的机密数据。 在创建数据库之前，所有识别信息都将被删除，并输入到一个单独的“密钥”文件中。 该密钥将在研究完成后销毁。 个人标识符将在 48 小时血清采样时间段后销毁。

主要研究者将在试验开始之前以及整个过程中与研究团队成员进行沟通。 有权访问数据的研究团队成员包括接受过各自专业隐私培训的医生和护士。

所有与该试验有关的记录将保留 25 年。

13 金融与保险 本研究未获得资助。

14 出版政策 将提交给同行评审期刊。