Perfil farmacocinético da lidocaína administrada como uma infusão baseada no peso para controle da dor cirúrgica pós-operatória

1. Informações básicas

1.1 Produto experimental Lidocaína HCl 2%, infusão perioperatória intravenosa com base no peso durante 48 h

1.2 Resumo da literatura Dada a atual epidemia de opiáceos, há necessidade de abordagens alternativas de analgesia multimodal para a dor pós-cirúrgica. Sabe-se que infusões intravenosas de lidocaína são eficazes no manejo da dor perioperatória aguda(1-5) e podem ajudar a prevenir o desenvolvimento de dor crônica(6). Diretrizes foram desenvolvidas para orientar a prática clínica (6) e as infusões de lidocaína são usadas rotineiramente em muitos centros do Canadá para o tratamento da dor pós-cirúrgica.

Os níveis plasmáticos de lidocaína atualmente aceitos necessários para analgesia aguda são de 1,1 a 4,2 μg/mL (7-9), com uma meta mais restrita de 2,5 a 3,5 μg/mL recomendada em outros artigos (6). Efeitos adversos menores no SNC foram descritos em um nível plasmático de 5-10 μg/mL, com efeitos mais graves no SNC e CVS relatados em níveis superiores a 10 μg/mL(6,7,9). Efeitos menores no SNC, portanto, ocorrem em níveis fora, mas próximos aos limites superiores das faixas terapêuticas descritas.

Os dados farmacocinéticos atuais usados ​​para guiar as infusões de lidocaína foram derivados em grande parte de estudos com voluntários saudáveis. Fatores como idade, IMC e resposta ao estresse à cirurgia podem alterar a farmacocinética por meio de mecanismos que incluem alteração do fluxo sanguíneo hepático e alterações nas proteínas séricas(6-8,12). No entanto, a modelagem farmacocinética precisa de infusões de lidocaína com base no peso em pacientes idosos e naqueles com IMC maior após cirurgia de grande porte é incompleta e dados farmacocinéticos detalhados para esses grupos de pacientes são necessários para otimizar a analgesia segura e eficaz.

O estudo propõe coletar dados para modelar com precisão a farmacocinética da lidocaína na população pós-cirúrgica. Nossa hipótese é que a farmacocinética baseada no peso produzirá uma concentração previsível de lidocaína, com possíveis valores discrepantes sendo pacientes obesos mórbidos e idosos.

1.3 Risco/benefício A analgesia multimodal é o tratamento padrão para pacientes submetidos a cirurgias de grande porte. A infusão de lidocaína é um elemento da analgesia multimodal e pode ser usada para pacientes submetidos a cirurgias de grande porte, tanto no intraoperatório quanto no pós-operatório. As opções de analgesia multimodal são discutidas com os pacientes no pré-operatório na clínica de avaliação anestésica pré-operatória e no dia da cirurgia com o anestesista e a equipe do Serviço de Dor Aguda. Somente os pacientes adequados para infusão de lidocaína que concordaram com isso como parte de seu tratamento de analgesia multimodal serão elegíveis para serem abordados no recrutamento do estudo.

O estudo não altera o tipo de analgesia administrado, pois simplesmente coletaremos amostras de sangue de pacientes que já concordaram em receber analgesia multimodal, que inclui infusão de lidocaína. Portanto, não há nenhum benefício para o paciente em ser incluído no estudo. Os riscos da participação no estudo são desconforto e hematomas decorrentes da coleta de sangue, embora tentemos reduzi-los coletando amostras de sangue por meio de uma cânula IV ou linha arterial existente.

1.4 Via, Dosagem, Regime de Tratamento As infusões de lidocaína são administradas de acordo com o protocolo de Ottawa(6), incluindo monitoramento padrão. A lidocaína será administrada em bolus de 1,5 mg/kg (máximo de 100 mg) durante 4 minutos, seguida imediatamente por uma infusão de 1 mg/kg/h no intraoperatório e então titulada entre 0,5-2 mg/kg/h por 48 h, pelo Serviço de Dor Aguda dependendo da resposta clínica de acordo com a prática habitual.

Amostras de sangue venoso (5 mL) serão coletadas por meio da cânula IV in situ ou linha arterial se uma tiver sido posicionada em 4 horários predefinidos, bem como imediatamente antes de qualquer ajuste no nível de infusão e 4 horas após o ajuste aos níveis de infusão.

1.5 Declaração de Conformidade Este estudo será conduzido de acordo com o protocolo aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa em Saúde da Universidade de Alberta (HREB) e de acordo com os padrões de Boas Práticas Clínicas. Nenhum desvio do protocolo será implementado sem a revisão e aprovação prévias do HREB, exceto quando for necessário eliminar um perigo imediato para um sujeito de pesquisa. Nesse caso, o desvio será relatado ao HREB o mais rápido possível. Os contratos serão negociados com o NACTRC e o estudo será registrado no ClinicalTrials.gov.

1.6 População

Os critérios de inclusão são:

• Idade 18-40 ou >75
• ASA 1-3
• Programado para cirurgia eletiva de grande porte no Hospital da Universidade de Alberta, no qual a infusão de lidocaína seria uma boa opção como parte do tratamento de analgesia multimodal padrão

Critério de exclusão:

• Contra-indicação/História de hipersensibilidade aos anestésicos locais lidocaína ou amida
• Incapacidade de dar consentimento informado (analfabetismo, <7º ano de escolaridade)
• Doença cardíaca NYHA classe III-IV
• Técnica de anestesia peridural ou regional planejada que requer anestesia local

Todos os pacientes que preencherem os critérios de inclusão e exclusão declarados serão elegíveis e serão identificados e abordados para consentimento por meio da Clínica de Pré-Admissão antes do dia da cirurgia.

1.7 Referências

1. Khan JS, Yousuf M, Victor JC, Sharma A, Siddiqui N. Uma estimativa para um tempo final apropriado para uma infusão intravenosa de lidocaína intraoperatória em cirurgia intestinal: uma meta-análise comparativa. J Clin Anesth. 2016 fevereiro;28:95-104.
2. Kim K-T, Cho D-C, Sung J-K, Kim Y-B, Kang H, Song K-S, et al. A infusão sistêmica intraoperatória de lidocaína reduz a dor pós-operatória após cirurgia lombar: um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Spine J. 2014 agosto;14(8):1559-66.
3. Kranke P, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Infusão intravenosa contínua de lidocaína perioperatória para dor e recuperação pós-operatória. Cochrane Anesthesia, Critical and Emergency Care Group, editor. Revisão do sistema de banco de dados Cochrane [Internet]. 16 de julho de 2015 [citado em 9 de outubro de 2018]; Disponível em: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Eficácia e segurança da lidocaína intravenosa para analgesia pós-operatória e recuperação após a cirurgia: uma revisão sistemática com análise sequencial de ensaios † †Esta revisão é uma versão resumida de uma revisão Cochrane publicada anteriormente no Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, edição 7, DOI: CD009642 (consulte www.thecochranelibrary.com para obter informações).1 As Revisões Cochrane são atualizadas regularmente à medida que surgem novas evidências e em resposta ao feedback, e o Banco de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas deve ser consultado para a versão mais recente da revisão. Br J Anaesth. 2016 junho;116(6):770-83.
5. De Oliveira GS, Duncan K, Fitzgerald P, Nader A, Gould RW, McCarthy RJ. Lidocaína sistêmica para melhorar a qualidade da recuperação após cirurgia bariátrica laparoscópica: um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo. Obes Cirurg. 2014 fev;24(2):212-8.
6. Eipe N, Gupta S, Penning J. Lidocaína intravenosa para dor aguda: uma atualização clínica baseada em evidências. BJA Educ. 2016 Set;16(9):292-8.
7. Weinberg L, Peake B, Tan C, Nikfarjam M. Farmacocinética e farmacodinâmica da lignocaína: uma revisão. World J Anesthesiol. 2015 27 de julho;4(2):17-29.
8. Hsu Y-W, Somma J, Newman M, Mathew JP. Farmacocinética da população da lidocaína administrada durante e após a cirurgia cardíaca. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011 dez;25(6):931-6.
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. A lidocaína sistêmica falha em melhorar a dor pós-operatória, mas reduz o tempo de prontidão para dar alta em pacientes submetidos à esterilização laparoscópica em cirurgia ambulatorial: um estudo duplo-cego , Ensaio randomizado, controlado por placebo. Reg Anesth Pain Med. 2016;41(3):362-7.
10. Yousefshahi F, Predescu O, Francisco Asenjo J. A eficácia da lidocaína sistêmica no manejo da dor crônica: uma revisão da literatura. Anestesiol Pain Med [Internet]. 22 de abril de 2017 [citado em 9 de outubro de 2018];7(3). Disponível em: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. Cox B, Durieux ME, Marcus MAE. Toxicidade dos anestésicos locais. Best Pract Res Clin Anesthesiol. 1 de março de 2003;17(1):111-36.
12. Daykin H. A eficácia e segurança da lidocaína intravenosa para analgesia em idosos: uma revisão da literatura. Br J Dor. 2017 fev;11(1):23-31.
13. Al Nebaihi HM, Primrose M, Green JS, Brocks DR. Um Método de Ensaio de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência para a Determinação de Lidocaína em Soro Humano. Farmacêutica. 2017 dez;9(4):52.

2 Objetivos e finalidade do estudo As infusões de lidocaína são conhecidas por serem eficazes no tratamento da dor perioperatória aguda e podem ajudar a prevenir o desenvolvimento de dor crônica. Os níveis plasmáticos de lidocaína atualmente aceitos para analgesia aguda estão entre 1,1 - 4,2 mcg/mL. Efeitos adversos menores foram descritos em níveis plasmáticos tão baixos quanto 5 mcg/mL, o que está logo acima da faixa terapêutica. Os dados farmacocinéticos atuais para infusões de lidocaína foram amplamente derivados de estudos com voluntários saudáveis, e não em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte, o que pode levar a erros na previsão dos níveis plasmáticos. O objetivo principal deste estudo de coorte é mapear com precisão os níveis séricos de lidocaína ao longo do tempo em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte. Idade, sexo e IMC serão usados ​​como covariáveis ​​para subanálise. Esses dados serão valiosos para aumentar a eficácia e a segurança das infusões de lidocaína na prevenção e tratamento da dor pós-operatória em pacientes submetidos a cirurgias de grande porte.

3 Projeto de Teste

3.1 Desfechos primários do estudo/Desfechos secundários As infusões de lidocaína são executadas de acordo com o protocolo de Ottawa por um período máximo de 48 horas. A participação do paciente terminará após a última coleta de sangue, que ocorrerá 2-4 horas após a interrupção da infusão de lidocaína.

Os pontos finais neste estudo serão farmacológicos. O objetivo primário deste estudo é o mapeamento dos níveis séricos de lidocaína ao longo do tempo em uma população diversa de pacientes cirúrgicos. Três covariáveis ​​serão usadas para subanálise: idade, sexo e IMC. Os dados serão analisados ​​em um lote de grupo após a coleta de amostras de sangue de todos os 40 pacientes do estudo.

Nenhum endpoint secundário será analisado neste estudo.

3.2 Desenho/tipo de estudo Estudo farmacocinético da lidocaína na população cirúrgica. O estudo incluirá 40 pacientes, alocados por idade, sexo e IMC em grupos de 5.

Sexo Idade IMC Número planejado de pacientes

1 Masculino 18-40 <25 5 2 Masculino 18-40 >35 5 3 Feminino 18-40 <25 5 4 Feminino 18-40 >35 5 5 Masculino >75 <25 5 6 Masculino >75 >35 5 7 Feminino >75 <25 5 8 Mulher >75 >35 5

3.3 Randomização Este estudo não é randomizado.

3.4 Tratamento experimental Os pacientes receberão monitoramento CAS padrão. A escolha anestésica ficará a critério do anestesista responsável, com exceção da administração do anestésico local, que será iniciada de acordo com o protocolo padronizado de Ottawa no intraoperatório: a indução incluirá um bolus de 1,5 mg/kg de lidocaína (máximo de 100 mg) durante 4 minutos por via intravenosa, seguido imediatamente por uma infusão de 1 mg/kg/h no intraoperatório e depois titulado entre 0,5-2 mg/kg/h por 48 h, pelo Serviço de Dor Aguda, dependendo da resposta clínica de acordo com a prática usual.

Amostras de sangue venoso (5 mL) serão coletadas por meio de cânulas IV in situ em 4 horários predefinidos, bem como imediatamente antes de qualquer ajuste do nível de infusão e 4 horas após o ajuste dos níveis de infusão. Uma abordagem farmacocinética populacional será usada para estimar os parâmetros farmacocinéticos de interesse. Isso exigirá apenas amostragem esparsa, em vez de intensiva, do sangue do paciente para obter os dados farmacocinéticos. Portanto, as amostras de sangue serão coletadas nos seguintes intervalos pré-definidos:

• 10 - 30 min após bolus
• 2-6h após bolus
• Imediatamente antes do final da infusão
• 2-4 h após o término da infusão
• Imediatamente antes de uma mudança no nível de infusão
• 4 h após a alteração do nível de infusão As amostras serão imediatamente centrifugadas e armazenadas a -80C até a análise por ensaio de cromatografia líquida.

3.5 Duração A participação ativa do sujeito é desde o momento do consentimento até 48 horas após a cirurgia.

3.6 Descontinuação Cada paciente receberá monitoramento padronizado para Toxicidade do Anestésico Local, de acordo com o protocolo do hospital. No caso de suspeita de Toxicidade do Anestésico Local, a equipe do Serviço de Dor Aguda e a equipe do estudo serão avisadas, a infusão de lidocaína será interrompida imediatamente e uma amostra venosa será coletada conforme o protocolo. Além disso, cada paciente é livre para desistir do estudo a qualquer momento, após o que nenhum outro dado será coletado.

Além da coleta de amostras de soro, o tratamento médico dos indivíduos não será diferente do tratamento médico caso eles não tenham sido incluídos no estudo. Como tal, atualmente não há critérios para o término do estudo além da retirada do sujeito.

3.7 Procedimentos de responsabilidade

A lidocaína endovenosa é atualmente utilizada na prática diária em nossa instituição. Frascos de lidocaína a 1% e 2% estão disponíveis para uso em carrinhos de anestésicos posicionados nas salas de cirurgia e na área de bloqueio utilizada pela equipe do serviço de dor aguda. A farmácia prepara lidocaína a 0,4% em bolsas de 250 ml para infusões de baixa dose de lidocaína destinadas ao uso no controle da dor pós-operatória.

Dessa forma, o uso do produto experimental (Lidocaína) não se restringe ao estudo e não será necessária nenhuma provisão especial para armazenamento.

O uso de lidocaína e a adesão ao protocolo serão verificados por exame do prontuário eletrônico do paciente.

Este estudo não usará placebo ou comparadores.

3.8 Identificação de dados A coleta do nome do paciente e do número do plano de saúde será necessária para rastrear os pacientes durante sua operação e internação. Esta informação será removida antes da entrada no banco de dados clínico.

Todas as informações de identificação serão removidas pelo coordenador da pesquisa antes da entrada em um banco de dados clínico. Os identificadores pessoais serão destruídos após o período de amostragem de soro de 48 horas. Uma chave será guardada separadamente pelo coordenador da pesquisa e será destruída assim que a análise do estudo for concluída.

4 Seleção e Retirada de Sujeitos

4.1 Critérios de Inclusão

• Idade 18-40 ou >75
• ASA 1-3
• Programado para cirurgia eletiva de grande porte no Hospital da Universidade de Alberta

4.2 Critérios de Exclusão

• Contra-indicação/História de hipersensibilidade aos anestésicos locais lidocaína ou amida
• Incapacidade de dar consentimento informado (analfabetismo, <7º ano de escolaridade)
• Doença cardíaca NYHA classe III-IV
• Técnica de anestesia peridural ou regional planejada que requer anestesia local

4.3 Retirada do participante Os participantes podem retirar-se do estudo a qualquer momento antes ou depois da cirurgia, expressando esse desejo a qualquer um dos investigadores do estudo, sem afetar seus cuidados. Nenhuma tentativa será feita para coletar dados adicionais de acompanhamento dos participantes que retiraram o consentimento.

Tentativas, sempre que possível, serão feitas para substituir quaisquer indivíduos retirados por um outro candidato adequado compatível com a mesma coorte.

5 Tratamento de Sujeitos

5.1 Tratamento a ser administrado Os pacientes receberão monitoramento CAS padrão. A escolha do anestésico ficará a critério do anestesista assistente, com exceção da administração do anestésico local, que será padronizada de acordo com o protocolo do estudo. Como tal, a indução incluirá um bolus de 1,5 mg/kg de lidocaína durante 4 minutos por via intravenosa, seguido imediatamente por uma infusão (bombeada a uma taxa de fluxo para fornecer 1 mg/kg/h no intraoperatório e depois 0,5-2 mg/kg/ h por 48 h, dependendo da resposta clínica - ajustada pelo serviço de dor aguda de acordo com a prática usual).

5.2 Medicamentos permitidos e não permitidos A escolha do anestésico ficará a critério do anestesista assistente, com exceção do anestésico local.

5.3 Monitoramento da adesão As medicações serão administradas e monitoradas pelos pesquisadores e pelo serviço de dor aguda. Como tal, não são necessários procedimentos adicionais para monitorar a conformidade do sujeito.

6 Avaliação da Eficácia

6.1 Parâmetros de eficácia O principal parâmetro medido serão os níveis séricos de lidocaína ao longo do tempo. As medidas farmacocinéticas primárias derivadas desses parâmetros serão a depuração e o volume de distribuição. A meia-vida também será determinada. A medida de exposição será o máximo e as concentrações séricas no estado estacionário.

6.2 Método e tempo As coletas de sangue venoso (5-10 mL) serão feitas pelo anestesiologista responsável no intraoperatório e pelos investigadores do estudo no pós-operatório.

As coletas de sangue serão das cânulas IV in situ.

Uma abordagem farmacocinética populacional usando modelagem não linear de efeitos mistos será usada para estimar os parâmetros farmacocinéticos de interesse da lidocaína (concentração máxima após a dosagem, área sob a curva de concentração versus tempo, depuração, volume de distribuição, meia-vida da fase terminal). Isso exigirá apenas amostragem esparsa, em vez de intensiva, do sangue do paciente para obter os dados farmacocinéticos. Portanto, o sangue será coletado nos seguintes intervalos:

- 10-30 min após bolus

• 2-6h após bolus
• Imediatamente antes do final da infusão
• 2-4h após o término da infusão
• Imediatamente antes de uma mudança no nível de infusão
• 4 h após uma mudança no nível de infusão.

As amostras serão imediatamente centrifugadas e armazenadas a -80C até a análise por cromatografia líquida. O tempo preciso de administração da dose e amostragem de sangue será realizado (para o minuto mais próximo). Um ensaio cromatográfico validado será usado para medir as concentrações de lidocaína nas amostras de fluido sanguíneo.(13)

7 Avaliação de Segurança

7.1 Parâmetros de segurança Os marcadores de segurança da intervenção serão monitorados, incluindo toxicidade do anestésico local, reações de hipersensibilidade.

7.2 Método e momento O investigador principal e o investigador residente revisarão qualquer paciente com sinais ou sintomas de toxicidade do anestésico local.

7.3 Notificação de eventos adversos A notificação de eventos adversos estará em conformidade com os requisitos do HREB da Universidade de Alberta e da Health Canada.

O investigador principal ou investigador residente relatará quaisquer eventos que:

• impactar os direitos, a segurança ou o bem-estar de um participante da pesquisa. Os exemplos podem incluir: inscrição de sujeitos que não atendem aos critérios de inclusão/exclusão do protocolo, violações de consentimento, visitas de sujeitos que ocorrem antes da aprovação do estudo ou após a expiração da aprovação do estudo;
• comprometer a eficácia do estudo ou a integridade dos dados. Os exemplos incluem variação significativa dos procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo; OU
• constituem violação de privacidade. Todas as Reações Adversas Inesperadas Graves a Medicamentos serão relatadas à Health Canada, de acordo com os Critérios e Protocolos de Notificação de Reações Adversas a Medicamentos (RAMs), conforme descrito nas seções 2.8.4.1 - 2.8.4.3 no Documento de Orientação da Health Canada para Patrocinadores de Ensaios Clínicos: Ensaio Clínico Formulários. De acordo com os requisitos, todas as RAMs que atenderem aos critérios de relação causal grave, inesperada e suspeita serão relatadas.

7.4 Acompanhamento após eventos adversos Cada paciente receberá monitoramento padronizado para Toxicidade do Anestésico Local, conforme protocolo hospitalar. No caso de suspeita de Toxicidade do Anestésico Local, a equipe do Serviço de Dor Aguda e a equipe do estudo serão avisadas, a infusão de lidocaína será interrompida imediatamente e uma amostra venosa será coletada conforme o protocolo.

8 Plano Estatístico

8.1 Métodos estatísticos Farmacocinética da população Nenhuma análise interina está planejada.

8.2 Número de sujeitos 40

8.3 Nível de significância N/A no estudo farmacocinético

8.4 Critérios para término do estudo Este estudo usa uma droga, via e dosagem já empregadas na prática comum. Além da coleta de amostras de soro, o tratamento médico dos indivíduos não será diferente do tratamento médico caso eles não tenham sido incluídos no estudo. Como tal, não há critérios para o término do estudo além da retirada do sujeito.

8.5 Procedimento para contabilização de dados ausentes, não utilizados e espúrios Todos os dados farmacocinéticos serão analisados ​​e relatados

8.6 Procedimento para relatar desvios do plano estatístico original N/A: Este é um estudo farmacológico e todos os resultados serão relatados na íntegra

8.7 Seleção dos indivíduos incluídos Todos os indivíduos considerados elegíveis, tendo consentido no estudo e onde a infusão de lidocaína foi iniciada, terão amostras de sangue coletadas e todas serão incluídas na análise.

9 Acesso direto à fonte de dados/documentação Os investigadores permitirão monitoramento relacionado ao estudo, auditorias, revisão de HREB e inspeção(ões) regulatória(s) fornecendo acesso direto à fonte de dados/documentação.

10 Controle de qualidade e garantia de qualidade O investigador principal garantirá que o estudo seja conduzido de acordo com as Boas Práticas Clínicas.

11 Considerações éticas Este estudo será conduzido de acordo com os padrões canadenses e internacionais de Boas Práticas Clínicas para todos os estudos. Os regulamentos governamentais aplicáveis ​​e as políticas e procedimentos de pesquisa da Universidade de Alberta também serão seguidos.

Este protocolo e quaisquer alterações serão submetidos ao HREB da Universidade de Alberta para aprovação formal para a realização do estudo.

Todos os indivíduos para este estudo receberão um formulário de consentimento descrevendo este estudo e fornecendo informações suficientes para que os indivíduos tomem uma decisão informada sobre sua participação neste estudo. Este formulário de consentimento será enviado com o protocolo para revisão e aprovação do HREB. O consentimento formal de um sujeito, usando o formulário de consentimento aprovado pelo HREB, será obtido antes que o sujeito seja submetido a qualquer procedimento do estudo. Este formulário de consentimento deve ser assinado pelo sujeito ou substituto legalmente aceitável, e o profissional de pesquisa designado pelo investigador obtendo o consentimento.

12 Manuseio de dados e manutenção de registros Em nenhum momento qualquer informação do paciente será distribuída ou deixada em espaços públicos. Os pacientes não serão identificados em nenhuma apresentação ou publicação e nenhuma agência ou indivíduo fora desta equipe de pesquisa terá acesso aos dados confidenciais deste estudo agora ou no futuro. Todas as informações de identificação serão removidas antes da criação do banco de dados e inseridas em um arquivo 'chave' separado. Esta chave será destruída após a conclusão do estudo. Os identificadores pessoais serão destruídos após o período de amostragem de soro de 48 horas.

O investigador principal se comunicará antes do início do estudo e durante todo o processo com os membros da equipe de pesquisa. Os membros da equipe de pesquisa que têm acesso aos dados são médicos e enfermeiras que receberam treinamento sobre privacidade em suas respectivas profissões.

Todos os registros relativos a este estudo serão retidos por um período de 25 anos.

13 Finanças e Seguros Este estudo não é financiado.

14 Política de publicação Será submetido a um periódico de revisão por pares.