수술 후 수술 통증 조절을 위한 체중 기반 주입으로 제공된 리도카인의 약동학 프로필

1. 배경 정보

1.1 조사 제품 Lidocaine HCl 2%, 48시간 동안 수술 전후 체중 기반 정맥 주입

1.2 문헌 요약 진행 중인 아편류 유행을 감안할 때 수술 후 통증에 대한 대체 복합 진통 접근법이 필요합니다. 정맥 리도카인 주입은 급성 수술 전후 통증 관리에 효과적인 것으로 알려져 있으며(1-5) 만성 통증의 발병을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다(6). 임상 실습을 안내하기 위한 지침이 개발되었으며(6) 리도카인 주입은 수술 후 통증 관리를 위해 캐나다 전역의 많은 센터에서 일상적으로 사용됩니다.

급성 진통에 필요한 현재 허용되는 혈장 리도카인 수준은 1.1 - 4.2 μg/mL(7-9)이며 다른 논문에서 권장하는 2.5 - 3.5 μg/mL의 더 엄격한 목표입니다(6). 5-10 μg/mL의 혈장 수준에서 경미한 CNS 부작용이 설명되었으며, 10 μg/mL보다 높은 수준에서 더 심각한 CNS 및 CVS 영향이 보고되었습니다(6,7,9). 따라서 경미한 CNS 효과는 설명된 치료 범위의 상한에 가깝지만 외부 수준에서 발생합니다.

리도카인 주입을 안내하는 데 사용되는 현재 약동학 데이터는 주로 건강한 지원자를 사용한 연구에서 파생되었습니다. 연령, BMI 및 수술에 대한 스트레스 반응과 같은 요인은 변경된 간 혈류 및 혈청 단백질의 변화를 포함한 메커니즘을 통해 약동학을 변경할 수 있습니다(6-8,12). 그러나 노인 환자와 대수술 후 BMI가 높은 환자에서 체중 기반 리도카인 주입의 정확한 약동학 모델링은 불완전하며 안전하고 효과적인 진통을 최적화하기 위해서는 이러한 환자 그룹에 대한 자세한 약동학 데이터가 필요합니다.

이 연구는 수술 후 인구에서 리도카인 약동학을 정확하게 모델링하기 위해 데이터를 수집할 것을 제안합니다. 우리는 체중 기반 약동학이 예측 가능한 리도카인 농도를 산출할 것이며 병적으로 비만인 환자와 노인일 가능성이 있는 이상치로 가정합니다.

1.3 위험/이점 복합 진통제는 대수술을 받는 환자의 표준 치료입니다. 리도카인 주입은 복합 진통제의 한 요소이며 수술 중 및 수술 후 대수술을 받는 환자에게 사용할 수 있습니다. 복합 진통제에 대한 옵션은 수술 전 마취 평가 클리닉에서 그리고 수술 당일 마취 전문의 및 급성 통증 서비스 팀과 함께 수술 전에 환자와 논의됩니다. 복합 진통 치료의 일환으로 리도카인 주입에 동의한 환자만 연구 모집에 접근할 수 있습니다.

리도카인 주입을 포함하는 복합 진통제에 이미 동의한 환자의 혈액 샘플을 단순히 수집할 것이기 때문에 이 연구는 제공된 진통제의 유형을 변경하지 않습니다. 따라서 연구에 등록하는 환자에게 이점이 없습니다. 연구 참여의 위험은 혈액 수집으로 인한 불편함과 멍이 들지만 기존 IV 캐뉼라 또는 동맥 라인을 통해 혈액 샘플을 수집하여 이를 줄이려고 노력할 것입니다.

1.4 경로, 용량, 치료 요법 리도카인 주입은 표준 모니터링을 포함하여 오타와 프로토콜(6)에 따라 제공됩니다. 리도카인은 4분에 걸쳐 1.5mg/kg 볼루스(최대 100mg)로 투여한 후 즉시 수술 중 1mg/kg/h를 주입한 다음 48시간 동안 0.5-2mg/kg/h 사이에서 적정합니다. 일상적인 진료에 따른 임상 반응에 따른 급성 통증 서비스.

정맥혈 샘플(5mL)은 4개의 미리 설정된 시간과 주입 레벨 조정 직전 및 조정 후 4시간에 배치된 경우 현장 IV 캐뉼라 또는 동맥 라인을 통해 채취됩니다. 주입 수준으로.

1.5 준수 진술서 이 연구는 앨버타 대학교 보건 연구 윤리 위원회(HREB)에서 승인한 프로토콜과 우수 임상 관행 표준에 따라 수행됩니다. 연구 대상에 대한 즉각적인 위험을 제거하는 데 필요한 경우를 제외하고 HREB의 사전 검토 및 승인 없이는 프로토콜에서 벗어나지 않습니다. 이 경우 편차는 가능한 한 빨리 HREB에 보고됩니다. 계약은 NACTRC와 협상되며 시험은 ClinicalTrials.gov에 등록됩니다.

1.6 인구

포함 기준은 다음과 같습니다.

• 18-40세 또는 75세 이상
• ASA 1-3
• 리도카인 주입이 표준 다중 모드 진통 치료의 일부로 좋은 선택이 될 앨버타 대학 병원에서 선택적 대수술 예정

제외 기준:

• 금기 / 리도카인 또는 아미드 국소 마취제에 대한 과민증 병력
• 정보에 입각한 동의를 할 수 없음(문맹, <7학년 교육)
• NYHA 클래스 III-IV 심장병
• 국소 마취가 필요한 계획된 경막 외 또는 국소 마취 기술

명시된 포함 및 제외 기준을 충족하는 모든 환자는 자격이 있으며 수술 당일 이전에 사전 입원 클리닉을 통해 동의를 위해 식별되고 접근됩니다.

1.7 참조

1. Khan JS, Yousuf M, Victor JC, Sharma A, Siddiqui N. 장 수술에서 수술 중 리도카인 정맥 주입의 적절한 종료 시간에 대한 추정: 비교 메타 분석. J 클린 아네스. 2016년 2월 28:95-104.
2. Kim K-T, Cho D-C, Sung J-K, Kim Y-B, Kang H, Song K-S, et al. 리도카인의 수술 중 전신 주입은 요추 수술 후 수술 후 통증을 감소시킵니다: 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 임상 시험. Spine J. 2014 Aug;14(8):1559-66.
3. Kranke P, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, 외. 수술 후 통증과 회복을 위해 수술 전후에 리도카인을 지속적으로 정맥 주사합니다. Cochrane Anaesthesia, Critical and Emergency Care Group, 편집자. Cochrane Database Syst Rev [인터넷]. 2015년 7월 16일 [2018년 10월 9일 인용]; 이용 가능: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, 외. 수술 후 진통 및 수술 후 회복을 위한 정맥 리도카인의 효능 및 안전성: 시험 순차 분석을 통한 체계적 검토 † †이 검토는 이전에 Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7, DOI: CD009642에 게시된 Cochrane Review의 요약본입니다. (자세한 내용은 www.thecochranelibrary.com 참조).1 Cochrane Reviews는 새로운 근거가 나오고 피드백에 대한 응답으로 정기적으로 업데이트되며 Cochrane Database of Systematic Reviews는 최신 버전의 리뷰를 참조해야 합니다. Br J Anaesth. 2016년 6월;116(6):770-83.
5. De Oliveira GS, Duncan K, Fitzgerald P, Nader A, Gould RW, McCarthy RJ. 복강경 비만 수술 후 회복의 질을 향상시키기 위한 전신 리도카인: 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험. Obes Surg. 2014년 2월 24일(2):212-8.
6. Eipe N, Gupta S, Penning J. 급성 통증에 대한 정맥 리도카인: 증거 기반 임상 업데이트. BJA 교육. 2016년 9월 16(9):292-8.
7. Weinberg L, Peake B, Tan C, Nikfarjam M. 리그노카인의 약동학 및 약력학: 리뷰. 세계 J 마취제. 2015년 7월 27일;4(2):17-29.
8. Hsu YW, Somma J, Newman M, Mathew JP. 심장 수술 중 및 후에 투여된 리도카인의 집단 약동학. J 심장 흉부 혈관 마취. 2011년 12월 25(6):931-6.
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. 전신 리도카인은 수술 후 통증을 개선하지 못하지만 주간 수술에서 복강경 멸균을 받는 환자의 퇴원 준비 시간을 줄입니다: 이중 맹검 , 무작위, 위약 대조 시험. Reg Anesth Pain Med. 2016;41(3):362-7.
10. Yousefshahi F, Predescu O, Francisco Asenjo J. 만성 통증 관리에서 전신 리도카인의 효능: 문헌 검토. Anesthesiol Pain Med [인터넷]. 2017년 4월 22일 [인용 2018년 10월 9일];7(3). 출처: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. Cox B, Durieux ME, 마커스 MAE. 국소 마취제의 독성. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2003년 3월 1일;17(1):111-36.
12. 데이킨 H. 노인의 진통에 대한 정맥 리도카인의 효능 및 안전성: 문헌 검토. Br J 고통. 2017년 2월 11(1):23-31.
13. Al Nebaihi HM, Primrose M, Green JS, Brocks DR. 인간 혈청 내 리도카인 측정을 위한 고성능 액체 크로마토그래피 분석 방법. 제약. 2017년 12월 9(4):52.

2 시험 목적 및 목적 리도카인 주입은 급성 수술 전후 통증 관리에 효과적인 것으로 알려져 있으며 만성 통증의 발병을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. 급성 진통에 필요한 현재 허용되는 혈장 리도카인 수치는 1.1 - 4.2 mcg/mL입니다. 치료 범위 바로 위에 있는 5 mcg/mL만큼 낮은 혈장 수준에서 경미한 부작용이 설명되었습니다. 현재 리도카인 주입에 대한 약동학 데이터는 혈장 수치 예측 오류로 이어질 수 있는 대수술을 받는 환자보다는 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 주로 도출되었습니다. 이 코호트 연구의 주요 목적은 대수술을 받는 환자의 시간 경과에 따른 혈청 리도카인 수치를 정확하게 매핑하는 것입니다. 연령, 성별 및 BMI는 하위 분석을 위한 공변량으로 사용됩니다. 이 데이터는 대수술을 받는 환자의 수술 후 통증 예방 및 치료를 위한 리도카인 주입의 효능과 안전성을 높이는 데 유용할 것입니다.

3 시험 설계

3.1 1차 연구 종점/2차 종점 리도카인 주입은 최대 48시간 동안 오타와 프로토콜에 따라 실행됩니다. 환자 참여는 리도카인 주입 중단 후 2-4시간 후에 마지막 채혈 후 종료됩니다.

이 연구의 종료점은 약리학적일 것입니다. 이 시험의 1차 종점은 다양한 수술 환자 집단에서 시간 경과에 따른 혈청 리도카인 수치의 매핑입니다. 세 가지 공변량은 하위 분석에 사용됩니다: 연령, 성별 및 BMI. 데이터는 40명의 모든 연구 환자로부터 혈액 샘플을 수집한 후 그룹 배치로 분석됩니다.

이 연구에서는 2차 종료점을 분석하지 않습니다.

3.2 연구 설계/유형 외과 집단에서 리도카인의 약동학적 연구. 이 연구에는 40명의 환자가 포함되며 연령, 성별 및 BMI별로 5개 그룹으로 할당됩니다.

성별 나이 BMI 계획된 환자 수

1 남성 18-40 <25 5 2 남성 18-40 >35 5 3 여성 18-40 <25 5 4 여성 18-40 >35 5 5 남성 >75 <25 5 6 남성 >75 >35 5 7 여성 >75 <25 5 8 여성 >75 >35 5

3.3 무작위화 이 시험은 무작위화되지 않습니다.

3.4 시험 치료 환자는 표준 CAS 모니터링을 받게 됩니다. 마취 선택은 수술 중 오타와 표준화 프로토콜에 따라 시작되는 국소 마취 투여를 제외하고 주치 마취과 의사의 재량에 맡깁니다. 몇 분 동안 정맥 주사한 다음 즉시 수술 중 1mg/kg/h를 주입한 다음 일반적인 관행에 따라 임상 반응에 따라 Acute Pain Service에서 48시간 동안 0.5-2mg/kg/h 사이에서 적정합니다.

정맥혈 샘플(5mL)은 사전 설정된 4회, 주입 수준 조정 직전 및 주입 수준 조정 4시간 후에 현장 IV 캐뉼라를 통해 채취합니다. 인구 약동학 접근법은 관심 약동학 매개변수를 추정하는 데 사용될 것입니다. 이것은 약동학 데이터를 얻기 위해 환자의 혈액을 집중적으로 채취하기보다는 희소하게 채취할 필요가 있을 것입니다. 따라서 혈액 샘플은 다음과 같은 사전 정의된 간격으로 채취됩니다.

• 볼루스 후 10 - 30분
• 볼루스 후 2~6시간
• 주입이 끝나기 직전
• 주입 종료 후 2~4시간
• 주입량 변경 직전
• 주입량 변경 4시간 후 시료는 즉시 원심분리하여 액체 크로마토그래피 분석으로 분석할 때까지 -80C에서 보관합니다.

3.5 기간 활성 피험자 참여는 동의 시점부터 수술 후 48시간까지입니다.

3.6 중단 각 환자는 병원 프로토콜에 따라 국소 마취 독성에 대한 표준화된 모니터링을 받게 됩니다. 국소 마취 독성이 의심되는 경우 급성 통증 서비스 팀과 연구 팀에 조언을 제공하고 리도카인 주입을 즉시 중단하며 프로토콜에 따라 정맥 샘플을 채취합니다. 또한 각 환자는 언제든지 시험에서 자유롭게 철회할 수 있으며 그 후에는 추가 데이터가 수집되지 않습니다.

혈청 샘플 수집 외에 피험자의 의학적 치료는 시험에 포함되지 않은 경우 의학적 치료와 다르지 않습니다. 따라서 현재 피험자 철회 이외의 임상시험 종료 기준은 없습니다.

3.7 책임 절차

정맥 리도카인은 현재 우리 기관에서 일상적으로 사용됩니다. 1% 및 2% 리도카인 바이알은 수술실에 위치한 마취제 카트와 급성 통증 서비스 팀이 사용하는 블록 영역에서 사용할 수 있습니다. 약국은 수술 후 통증 관리에 사용하기 위한 저용량 리도카인 주입을 위해 250ml 백에 0.4% 리도카인을 준비합니다.

이와 같이 연구 제품(리도카인)의 사용은 연구에 제한되지 않으며 보관을 위한 특별한 조항이 필요하지 않습니다.

리도카인 사용 및 프로토콜 준수는 환자 전자 의료 기록을 검사하여 확인됩니다.

이 연구는 위약이나 비교약을 사용하지 않습니다.

3.8 데이터 식별 환자의 수술 및 입원을 통해 환자를 추적하려면 환자 이름 및 건강 관리 번호 수집이 필요합니다. 이 정보는 임상 데이터베이스에 입력하기 전에 제거됩니다.

모든 식별 정보는 임상 데이터베이스에 입력하기 전에 연구 코디네이터에 의해 제거됩니다. 개인 식별 정보는 48시간 혈청 샘플링 기간이 지나면 파기됩니다. 키는 연구 코디네이터가 별도로 보관하며 연구 분석이 완료되면 파기됩니다.

4 과목의 선정 및 철회

4.1 포함 기준

• 18-40세 또는 75세 이상
• ASA 1-3
• 앨버타 대학 병원에서 선택적인 대수술 예정

4.2 제외 기준

• 금기 / 리도카인 또는 아미드 국소 마취제에 대한 과민증 병력
• 정보에 입각한 동의를 할 수 없음(문맹, <7학년 교육)
• NYHA 클래스 III-IV 심장병
• 국소 마취가 필요한 계획된 경막 외 또는 국소 마취 기술

4.3 피험자 탈퇴 피험자는 치료에 영향을 미치지 않고 연구 조사자에게 원하는 바를 표명함으로써 수술 전후에 언제든지 연구에서 탈퇴할 수 있습니다. 동의를 철회한 참가자로부터 추가 후속 데이터를 수집하려는 시도는 하지 않습니다.

가능한 경우 철회된 피험자를 동일한 코호트에 일치하는 더 적합한 후보로 교체하기 위한 시도가 이루어질 것입니다.

5 피험자의 치료

5.1 투여할 치료 환자는 표준 CAS 모니터링을 받게 됩니다. 마취제 선택은 연구 프로토콜에 표준화될 국소 마취제 투여를 제외하고 담당 마취과 의사의 재량에 맡깁니다. 따라서 유도에는 4분에 걸쳐 리도카인 1.5mg/kg 볼루스를 정맥 주사한 후 즉시 주입(수술 중 1mg/kg/h를 전달한 다음 0.5-2mg/kg/h를 전달하는 유속으로 펌핑)이 포함됩니다. 임상 반응에 따라 48시간 동안 h - 일반적인 관행에 따라 급성 통증 서비스에 의해 조정됨).

5.2 허용되는 약물과 허용되지 않는 약물 마취 선택은 국소 마취제를 제외하고 담당 마취과 의사의 재량에 맡겨집니다.

5.3 준수 모니터링 약물은 연구원과 급성 통증 서비스에 의해 관리되고 모니터링됩니다. 따라서 주제 준수를 모니터링하기 위한 추가 절차가 필요하지 않습니다.

6 유효성 평가

6.1 효능 매개변수 1차 측정 매개변수는 시간 경과에 따른 혈청 리도카인 수치입니다. 이러한 매개변수에서 파생된 주요 약동학 척도는 청소율과 분포 용적이 될 것입니다. 반감기도 결정됩니다. 노출 측정은 최대 및 정상 상태 혈청 농도가 될 것입니다.

6.2 방법 및 시기 정맥 채혈(5-10mL)은 수술 중에 담당 마취과의사가 수행하고 수술 후 연구 조사관이 수행합니다.

채혈은 제자리 IV 캐뉼라에서 이루어집니다.

비선형 혼합 효과 모델링을 사용하는 집단 약동학 접근법을 사용하여 관심 있는 리도카인 약동학 매개변수(투여 후 최대 농도, 농도 대 시간 곡선 아래 면적, 청소율, 분포 용적, 최종 단계 반감기)를 추정합니다. 이것은 약동학 데이터를 얻기 위해 환자의 혈액을 집중적으로 채취하기보다는 희소하게 채취할 필요가 있을 것입니다. 따라서 다음 간격으로 혈액을 채취합니다.

- 볼루스 후 10~30분

• 볼루스 후 2~6시간
• 주입이 끝나기 직전
• 주입 종료 후 2~4시간
• 주입량 변경 직전
• 주입 수준 변경 후 4시간.

샘플은 즉시 원심분리되어 액체 크로마토그래피 분석으로 분석될 때까지 -80C에서 보관됩니다. 용량 투여 및 혈액 샘플링의 정확한 시간이 수행됩니다(가장 가까운 분까지). 검증된 크로마토그래피 분석을 사용하여 혈액 시료의 리도카인 농도를 측정합니다.(13)

7 안전성 평가

7.1 안전 매개변수 개입 안전의 지표에는 국소 마취 독성, 과민 반응이 포함됩니다.

7.2 방법 및 시기 주 조사관과 레지던트 조사관은 국소 마취 독성의 징후나 증상이 있는 모든 환자를 검토합니다.

7.3 이상 반응 보고 이상 반응 보고는 앨버타 대학교 HREB 및 캐나다 보건부 요건을 준수합니다.

주 조사관 또는 상주 조사관은 다음과 같은 사건을 보고합니다.

• 연구 참가자의 권리, 안전 또는 복지에 영향을 미칩니다. 예는 다음을 포함할 수 있습니다: 프로토콜의 포함/제외 기준을 충족하지 않는 피험자의 등록, 동의 위반, 연구 승인 이전 또는 연구 승인 만료 후 발생하는 피험자 방문;
• 연구 효능 또는 데이터 무결성을 위태롭게 합니다. 예를 들면 연구 절차가 필요한 프로토콜과 상당한 차이가 있습니다. 또는
• 사생활 침해에 해당합니다. 캐나다 보건부의 임상 시험 후원자 지침 문서: 임상 시험 섹션 2.8.4.1 - 2.8.4.3에 설명된 바와 같이 모든 중대한 예상치 못한 약물 부작용은 약물 부작용(ADR) 보고 기준 및 프로토콜에 따라 캐나다 보건부에 보고됩니다. 응용 프로그램. 요구 사항에 따라 심각하고 예상치 못한 인과 관계가 의심되는 기준을 충족하는 모든 ADR이 보고됩니다.

7.4 이상 반응 후 후속 조치 각 환자는 병원 프로토콜에 따라 국소 마취 독성에 대한 표준화된 모니터링을 받게 됩니다. 국소 마취 독성이 의심되는 경우 급성 통증 서비스 팀과 연구 팀에 조언을 제공하고 리도카인 주입을 즉시 중단하며 프로토콜에 따라 정맥 샘플을 채취합니다.

8 통계 계획

8.1 통계적 방법 인구 약동학 중간 분석은 계획되어 있지 않습니다.

8.2 과목 수 40

8.3 약동학 연구에서 유의 수준 N/A

8.4 시험 종료 기준 이 연구는 일반적으로 사용되는 약물, 경로 및 용량을 사용합니다. 혈청 샘플 수집 외에 피험자의 의학적 치료는 시험에 포함되지 않은 경우 의학적 치료와 다르지 않습니다. 이와 같이 피험자 철회 외에 임상시험 종료에 대한 기준은 없습니다.

8.5 누락, 미사용 및 가짜 데이터를 설명하는 절차 모든 약동학 데이터를 분석하고 보고합니다.

8.6 원래 통계 계획과의 편차를 보고하는 절차 N/A: 이것은 약리학적 연구이며 모든 결과는 전체적으로 보고됩니다.

8.7 포함된 피험자 선택 자격이 있는 것으로 간주되고 연구에 동의하고 리도카인 주입이 시작된 모든 피험자는 혈액 샘플을 채취하고 이들 모두가 분석에 포함됩니다.

9 원본 데이터/문서에 대한 직접 액세스 조사관은 원본 데이터/문서에 대한 직접 액세스를 제공하여 시험 관련 모니터링, 감사, HREB 검토 및 규제 검사를 허용합니다.

10 품질 관리 및 품질 보증 주임 시험자는 연구가 Good Clinical Practice를 준수하여 수행되도록 합니다.

11 윤리적 고려 사항 이 연구는 모든 연구에 대해 캐나다 및 국제 Good Clinical Practice 표준에 따라 수행됩니다. 적용 가능한 정부 규정과 앨버타 대학교 연구 정책 및 절차도 준수합니다.

이 프로토콜과 모든 수정 사항은 연구 수행에 대한 공식 승인을 위해 앨버타 대학교 HREB에 제출됩니다.

이 연구의 모든 피험자에게는 이 연구를 설명하고 피험자가 이 연구 참여에 대해 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있도록 충분한 정보를 제공하는 동의서가 제공됩니다. 이 동의서는 HREB의 검토 및 승인을 위해 프로토콜과 함께 제출됩니다. HREB 승인 동의 양식을 사용하여 피험자의 공식 동의는 해당 피험자가 연구 절차에 제출되기 전에 얻어집니다. 이 동의서는 피험자 또는 법적으로 허용되는 대리인과 동의를 얻은 연구자 지정 연구 전문가가 서명해야 합니다.

12 데이터 처리 및 기록 보관 환자 정보는 절대로 공개되거나 공개되지 않습니다. 프레젠테이션이나 간행물에서 환자의 신원을 밝히지 않을 것이며, 이 연구 팀 외부의 기관이나 개인은 현재 또는 미래에 이 연구의 기밀 데이터에 액세스할 수 없습니다. 모든 식별 정보는 데이터베이스 생성 전에 제거되며 별도의 '키' 파일에 입력됩니다. 이 키는 연구가 완료되면 파기됩니다. 개인 식별 정보는 48시간 혈청 샘플링 기간이 지나면 파기됩니다.

수석 조사관은 임상시험을 시작하기 전과 연구 팀 구성원과 전체적으로 소통합니다. 데이터에 접근할 수 있는 연구팀의 구성원은 각자의 직업에서 프라이버시에 관한 교육을 받은 의사와 간호사로 구성됩니다.

이 재판과 관련된 모든 기록은 25년 동안 보관됩니다.

13 금융 및 보험 이 연구는 자금 지원을 받지 않습니다.

14 출판 정책 피어 리뷰 저널에 제출됩니다.