Profilo farmacocinetico della lidocaina somministrata come infusione basata sul peso per il controllo del dolore chirurgico postoperatorio

1. Informazioni di base

1.1 Prodotto sperimentale Lidocaina HCl 2%, infusione endovenosa perioperatoria in base al peso in 48 ore

1.2 Sintesi della letteratura Data l'attuale epidemia di oppiacei, vi è la necessità di approcci analgesici multimodali alternativi al dolore post-chirurgico. È noto che le infusioni endovenose di lidocaina sono efficaci per la gestione del dolore acuto perioperatorio (1-5) e possono aiutare a prevenire lo sviluppo del dolore cronico (6). Sono state sviluppate linee guida per guidare la pratica clinica (6) e le infusioni di lidocaina sono utilizzate di routine in molti centri in tutto il Canada per la gestione del dolore post-chirurgico.

I livelli di lidocaina plasmatica attualmente accettati richiesti per l'analgesia acuta sono 1,1 - 4,2 μg/mL (7-9) con un obiettivo più stretto di 2,5 - 3,5 μg/mL raccomandato in altri documenti (6). Effetti avversi minori sul SNC sono stati descritti a livelli plasmatici di 5-10 μg/mL, con effetti più gravi sul SNC e sul CVS riportati a livelli superiori a 10 μg/mL(6,7,9). Effetti minori sul SNC si verificano quindi a livelli al di fuori ma vicini ai limiti superiori degli intervalli terapeutici descritti.

Gli attuali dati di farmacocinetica utilizzati per guidare le infusioni di lidocaina derivano in gran parte da studi condotti su volontari sani. Fattori come l'età, il BMI e la risposta allo stress alla chirurgia possono alterare la farmacocinetica attraverso meccanismi che includono l'alterazione del flusso sanguigno epatico e le variazioni delle proteine ​​sieriche(6-8,12). La modellazione farmacocinetica accurata delle infusioni di lidocaina basata sul peso nei pazienti anziani e in quelli con un BMI più elevato dopo un intervento chirurgico maggiore è tuttavia incompleta e sono necessari dati farmacocinetici dettagliati per questi gruppi di pazienti per ottimizzare un'analgesia sicura ed efficace.

Lo studio si propone di raccogliere dati per modellare accuratamente la farmacocinetica della lidocaina nella popolazione post-chirurgica. Ipotizziamo che la farmacocinetica basata sul peso produrrà una concentrazione prevedibile di lidocaina con possibili valori anomali nei pazienti patologicamente obesi e negli anziani.

1.3 Rischi/benefici L'analgesia multimodale è lo standard di cura per i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore. L'infusione di lidocaina è un elemento dell'analgesia multimodale e può essere utilizzata per i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore sia intraoperatoria che postoperatoria. Le opzioni per l'analgesia multimodale vengono discusse con i pazienti prima dell'intervento nella clinica di valutazione anestesiologica preoperatoria e il giorno dell'intervento con l'anestesista e il team del Servizio dolore acuto. Solo i pazienti idonei per l'infusione di lidocaina che hanno acconsentito a questo come parte della loro cura di analgesia multimodale potranno essere contattati per il reclutamento nello studio.

Lo studio non altera il tipo di farmaci analgesici somministrati poiché raccoglieremo semplicemente campioni di sangue da pazienti che hanno già accettato di sottoporsi a analgesia multimodale che include l'infusione di lidocaina. Non vi è quindi alcun vantaggio per il paziente di essere arruolato nello studio. I rischi della partecipazione allo studio sono disagio e lividi dovuti alla raccolta del sangue, anche se cercheremo di ridurlo raccogliendo campioni di sangue attraverso una cannula IV esistente o una linea arteriosa.

1.4 Via, dosaggio, regime di trattamento Le infusioni di lidocaina sono somministrate in linea con il protocollo di Ottawa(6) compreso il monitoraggio standard. La lidocaina verrà somministrata in bolo di 1,5 mg/kg (max 100 mg) nell'arco di 4 minuti, seguita immediatamente da un'infusione intraoperatoria di 1 mg/kg/h e quindi titolata tra 0,5 e 2 mg/kg/h per 48 ore, dal Servizio per il dolore acuto in base alla risposta clinica secondo la pratica abituale.

I campioni di sangue venoso (5 mL) verranno prelevati tramite la cannula IV in situ o la linea arteriosa se ne è stata posizionata una a 4 orari prestabiliti, nonché immediatamente prima di qualsiasi regolazione del livello di infusione e 4 ore dopo la regolazione ai livelli di infusione.

1.5 Dichiarazione di conformità Questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo approvato dall'Health Research Ethics Board (HREB) dell'Università di Alberta e secondo gli standard di buona pratica clinica. Nessuna deviazione dal protocollo sarà implementata senza la revisione e l'approvazione preventiva dell'HREB, tranne nei casi in cui potrebbe essere necessario eliminare un pericolo immediato per un soggetto di ricerca. In tal caso, la deviazione verrà segnalata all'HREB il prima possibile. I contratti saranno negoziati con NACTRC e la sperimentazione sarà registrata su ClinicalTrials.gov.

1.6 Popolazione

I criteri di inclusione sono:

• Età 18-40 o >75
• SA 1-3
• Programmato per chirurgia maggiore elettiva presso l'ospedale dell'Università di Alberta in cui l'infusione di lidocaina sarebbe una buona opzione come parte della cura analgesica multimodale standard

Criteri di esclusione:

• Controindicazione/Storia di ipersensibilità alla lidocaina o agli anestetici locali ammidici
• Incapacità di dare il consenso informato (analfabetismo, istruzione <7th grade)
• Malattie cardiache di classe NYHA III-IV
• Tecnica di anestesia epidurale o regionale pianificata che richiede anestesia locale

Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione dichiarati saranno idonei e saranno identificati e contattati per il consenso tramite la clinica pre-ricovero prima del giorno dell'intervento.

1.7 Riferimenti

1. Khan JS, Yousuf M, Victor JC, Sharma A, Siddiqui N. Una stima per un tempo di fine appropriato per un'infusione endovenosa intraoperatoria di lidocaina nella chirurgia intestinale: una meta-analisi comparativa. J Clin Anesth. Febbraio 2016;28:95-104.
2. Kim K-T, Cho D-C, Sung J-K, Kim Y-B, Kang H, Song K-S, et al. L'infusione sistemica intraoperatoria di lidocaina riduce il dolore postoperatorio dopo la chirurgia lombare: uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Spine J. 2014 agosto;14(8):1559-66.
3. Kranke P, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Infusione endovenosa continua di lidocaina perioperatoria per il dolore e il recupero postoperatorio. Cochrane Anesthesia, Critical and Emergency Care Group, editore. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 16 luglio 2015 [citato 9 ottobre 2018]; Disponibile da: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD009642.pub2
4. Weibel S, Jokinen J, Pace NL, Schnabel A, Hollmann MW, Hahnenkamp K, et al. Efficacia e sicurezza della lidocaina per via endovenosa per l'analgesia postoperatoria e il recupero dopo l'intervento chirurgico: una revisione sistematica con analisi sequenziale degli studi † † Questa recensione è una versione ridotta di una revisione Cochrane precedentemente pubblicata nel Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7, DOI: CD009642 (vedere www.thecochranelibrary.com per informazioni).1 Le revisioni Cochrane vengono regolarmente aggiornate man mano che emergono nuove evidenze e in risposta al feedback e si dovrebbe consultare il database Cochrane delle revisioni sistematiche per la versione più recente della revisione. Fr J Anaesth. Giu 2016;116(6):770-83.
5. De Oliveira GS, Duncan K, Fitzgerald P, Nader A, Gould RW, McCarthy RJ. Lidocaina sistemica per migliorare la qualità del recupero dopo la chirurgia bariatrica laparoscopica: uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. Obes Surg. Febbraio 2014;24(2):212-8.
6. Eipe N, Gupta S, Penning J. Lidocaina endovenosa per il dolore acuto: un aggiornamento clinico basato sull'evidenza. BJA Educ. 2016 settembre;16(9):292-8.
7. Weinberg L, Peake B, Tan C, Nikfarjam M. Farmacocinetica e farmacodinamica della lignocaina: una revisione. Mondo J Anestesia. 27 luglio 2015;4(2):17-29.
8. Hsu YW, Somma J, Newman M, Mathew JP. Farmacocinetica di popolazione della lidocaina somministrata durante e dopo cardiochirurgia. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011 dicembre;25(6):931-6.
9. Dewinter GBE, Teunkens A, Vermeulen K, Al tmimi L, Van de Velde M, Rex S. La lidocaina sistemica non riesce a migliorare il dolore postoperatorio, ma riduce il tempo di prontezza alla dimissione nei pazienti sottoposti a sterilizzazione laparoscopica in day-case surgery: un doppio cieco , Studio randomizzato, controllato con placebo. Reg Anesth Dolore Med. 2016;41(3):362-7.
10. Yousefshahi F, Predescu O, Francisco Asenjo J. L'efficacia della lidocaina sistemica nella gestione del dolore cronico: una revisione della letteratura. Anesthesiol Pain Med [Internet]. 22 aprile 2017 [citato 9 ottobre 2018];7(3). Disponibile da: http://anesthpain.neoscriber.org/en/articles/55837.html
11. Timoniere B, Durieux ME, Marcus MAE. Tossicità degli anestetici locali. Migliore pratica Res Clin Anesthesiol. 2003 Mar 1;17(1):111-36.
12. Daykin H. L'efficacia e la sicurezza della lidocaina per via endovenosa per l'analgesia nell'anziano: una revisione della letteratura. Br J Dolore. 2017 febbraio;11(1):23-31.
13. Al Nebaihi HM, Primrose M, Green JS, Brocks DR. Un metodo di analisi della cromatografia liquida ad alte prestazioni per la determinazione della lidocaina nel siero umano. Farmaceutica. Dicembre 2017;9(4):52.

2 Obiettivi e scopo dello studio Le infusioni di lidocaina sono note per essere efficaci per la gestione del dolore perioperatorio acuto e possono aiutare a prevenire lo sviluppo del dolore cronico. I livelli plasmatici di lidocaina attualmente accettati richiesti per l'analgesia acuta sono compresi tra 1,1 e 4,2 mcg/mL. Sono stati descritti effetti avversi minori a livelli plasmatici di appena 5 mcg/mL, appena al di sopra del range terapeutico. Gli attuali dati di farmacocinetica per le infusioni di lidocaina derivano in gran parte da studi condotti su volontari sani piuttosto che su pazienti sottoposti a interventi chirurgici importanti che possono portare a errori nella previsione dei livelli plasmatici. L'obiettivo primario di questo studio di coorte è quello di mappare accuratamente i livelli sierici di lidocaina nel tempo nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore. Età, sesso e BMI saranno utilizzati come covariate per la sottoanalisi. Questi dati saranno preziosi per aumentare l'efficacia e la sicurezza delle infusioni di lidocaina per la prevenzione e il trattamento del dolore post-operatorio nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore.

3 Progetto di prova

3.1 Endpoint primari dello studio/endpoint secondari Le infusioni di lidocaina vengono eseguite secondo il protocollo di Ottawa per un massimo di 48 ore. La partecipazione del paziente terminerà dopo l'ultimo prelievo di sangue che avverrà 2-4 ore dopo l'interruzione dell'infusione di lidocaina.

Gli endpoint in questo studio saranno farmacologici. L'endpoint primario di questo studio è la mappatura dei livelli sierici di lidocaina nel tempo in una diversa popolazione di pazienti chirurgici. Tre covariate verranno utilizzate per la sottoanalisi: età, sesso e BMI. I dati saranno analizzati in un lotto di gruppo dopo la raccolta di campioni di sangue da tutti i 40 pazienti dello studio.

In questo studio non verranno analizzati endpoint secondari.

3.2 Disegno/tipo dello studio Studio farmacocinetico della lidocaina nella popolazione chirurgica. Lo studio includerà 40 pazienti, assegnati per età, sesso e BMI in gruppi di 5.

Sesso Età BMI Numero pianificato di pazienti

1 Uomo 18-40 <25 5 2 Uomo 18-40 >35 5 3 Donna 18-40 <25 5 4 Donna 18-40 >35 5 5 Uomo >75 <25 5 6 Uomo >75 >35 5 7 Donna >75 <25 5 8 Donne >75 >35 5

3.3 Randomizzazione Questo studio non è randomizzato.

3.4 Trattamento di prova I pazienti riceveranno un monitoraggio CAS standard. La scelta dell'anestetico sarà lasciata alla discrezione dell'anestesista curante, ad eccezione della somministrazione di anestetico locale, che sarà iniziata secondo il protocollo standardizzato di Ottawa durante l'intervento: l'induzione includerà un bolo di 1,5 mg/kg di lidocaina (max 100 mg) su 4 minuti per via endovenosa, seguita immediatamente da un'infusione intraoperatoria di 1 mg/kg/h e poi titolata tra 0,5-2 mg/kg/h per 48 h, dal Servizio del dolore acuto in base alla risposta clinica secondo la pratica abituale.

I campioni di sangue venoso (5 mL) verranno prelevati tramite le cannule IV in situ a 4 orari prestabiliti, nonché immediatamente prima di qualsiasi regolazione del livello di infusione e 4 ore dopo la regolazione dei livelli di infusione. Verrà utilizzato un approccio di farmacocinetica di popolazione per stimare i parametri farmacocinetici di interesse. Ciò richiederà solo un campionamento sparso, piuttosto che intensivo, del sangue del paziente per ottenere i dati farmacocinetici. Pertanto, i campioni di sangue verranno prelevati ai seguenti intervalli predefiniti:

• 10 - 30 min dopo il bolo
• 2-6 ore dopo il bolo
• Immediatamente prima della fine dell'infusione
• 2-4 ore dopo la fine dell'infusione
• Immediatamente prima di una modifica del livello di infusione
• 4 h dopo una modifica del livello di infusione I campioni saranno immediatamente centrifugati e conservati a -80°C fino all'analisi mediante cromatografia liquida.

3.5 Durata La partecipazione attiva del soggetto va dal momento del consenso a 48 ore dopo l'intervento.

3.6 Interruzione Ogni paziente riceverà un monitoraggio standardizzato per la tossicità da anestetico locale, come da protocollo ospedaliero. In caso di sospetta tossicità da anestetico locale, verrà avvisato il team dei servizi per il dolore acuto e il team dello studio, l'infusione di lidocaina verrà interrotta immediatamente e verrà prelevato un campione venoso come da protocollo. Inoltre, ogni paziente è libero di ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento, dopodiché non verranno raccolti ulteriori dati.

Oltre alla raccolta dei campioni di siero, il trattamento medico dei soggetti non sarà diverso dal trattamento medico se non fossero inclusi nella sperimentazione. In quanto tale, attualmente non ci sono criteri per la conclusione della sperimentazione oltre al ritiro del soggetto.

3.7 Procedure di responsabilità

La lidocaina endovenosa è attualmente utilizzata nella pratica quotidiana nel nostro istituto. Sono disponibili fiale di lidocaina all'1% e al 2% per l'uso nei carrelli dei farmaci anestetici posizionati nelle sale operatorie e nell'area di blocco utilizzata dal team del servizio di dolore acuto. La farmacia prepara lidocaina allo 0,4% in sacche da 250 ml per infusioni di lidocaina a basso dosaggio destinate all'uso nella gestione del dolore post-operatorio.

Pertanto, l'uso del prodotto sperimentale (lidocaina) non è limitato allo studio e non sarà richiesta alcuna disposizione speciale per la conservazione.

L'uso della lidocaina e l'aderenza al protocollo saranno verificati esaminando la cartella clinica elettronica del paziente.

Questo studio non utilizzerà placebo o comparatori.

3.8 Identificazione dei dati La raccolta del nome e del numero di assistenza sanitaria del paziente sarà necessaria per seguire i pazienti durante l'operazione e il ricovero. Queste informazioni saranno rimosse prima dell'inserimento nel database clinico.

Tutte le informazioni identificative saranno rimosse dal coordinatore della ricerca prima dell'inserimento in un database clinico. Gli identificatori personali verranno distrutti dopo il periodo di campionamento del siero di 48 ore. Una chiave sarà conservata dal coordinatore della ricerca separatamente e questa sarà distrutta una volta completata l'analisi dello studio.

4 Selezione e ritiro dei soggetti

4.1 Criteri di inclusione

• Età 18-40 o >75
• SA 1-3
• Programmato per chirurgia maggiore elettiva presso l'ospedale dell'Università di Alberta

4.2 Criteri di esclusione

• Controindicazione/Storia di ipersensibilità alla lidocaina o agli anestetici locali ammidici
• Incapacità di dare il consenso informato (analfabetismo, istruzione <7th grade)
• Malattie cardiache di classe NYHA III-IV
• Tecnica di anestesia epidurale o regionale pianificata che richiede anestesia locale

4.3 Ritiro del soggetto I soggetti possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento prima o dopo l'intervento chirurgico esprimendo tale desiderio a uno qualsiasi dei ricercatori dello studio, senza alcun impatto sulle loro cure. Non verrà effettuato alcun tentativo di raccogliere ulteriori dati di follow-up dai partecipanti che hanno ritirato il consenso.

Si cercherà, ove possibile, di sostituire eventuali soggetti ritirati con un ulteriore candidato idoneo corrispondente alla stessa coorte.

5 Trattamento dei soggetti

5.1 Trattamento da somministrare I pazienti riceveranno un monitoraggio CAS standard. La scelta dell'anestesia sarà lasciata alla discrezione dell'anestesista curante, ad eccezione della somministrazione di anestetico locale, che sarà standardizzata al protocollo di studio. Pertanto, l'induzione includerà un bolo di 1,5 mg/kg di lidocaina per 4 minuti per via endovenosa, seguito immediatamente da un'infusione (pompata a una portata tale da erogare 1 mg/kg/h per l'intervento intraoperatorio e quindi 0,5-2 mg/kg/ h per 48 h, a seconda della risposta clinica - aggiustata dal servizio del dolore acuto secondo la pratica abituale).

5.2 Farmaci consentiti e non consentiti La scelta dell'anestesia sarà lasciata alla discrezione dell'anestesista curante, ad eccezione dell'anestesia locale.

5.3 Monitoraggio della conformità I farmaci saranno somministrati e monitorati dai ricercatori e dal servizio del dolore acuto. Pertanto, non sono necessarie ulteriori procedure per monitorare la conformità del soggetto.

6 Valutazione dell'efficacia

6.1 Parametri di efficacia Il parametro primario misurato saranno i livelli sierici di lidocaina nel tempo. Le principali misure farmacocinetiche derivate da tali parametri saranno la clearance e il volume di distribuzione. Verrà determinata anche l'emivita. La misura dell'esposizione sarà la concentrazione sierica massima e allo stato stazionario.

6.2 Metodo e tempistica I prelievi di sangue venoso (5-10 mL) saranno eseguiti dall'anestesista curante durante l'intervento e dai ricercatori dello studio dopo l'intervento.

I prelievi di sangue proverranno dalle canule IV in situ.

Un approccio farmacocinetico di popolazione che utilizza modelli di effetti misti non lineari sarà utilizzato per stimare i parametri farmacocinetici di interesse della lidocaina (concentrazione massima dopo la somministrazione, area sotto la curva di concentrazione rispetto al tempo, clearance, volume di distribuzione, emivita della fase terminale). Ciò richiederà solo un campionamento sparso, piuttosto che intensivo, del sangue del paziente per ottenere i dati farmacocinetici. Pertanto, il sangue verrà prelevato ai seguenti intervalli:

- 10-30 min dopo il bolo

• 2-6 ore dopo il bolo
• Immediatamente prima della fine dell'infusione
• 2-4 ore dopo la fine dell'infusione
• Immediatamente prima di una modifica del livello di infusione
• 4 ore dopo una modifica del livello di infusione.

I campioni saranno immediatamente centrifugati e conservati a -80°C fino all'analisi mediante cromatografia liquida. Verranno eseguiti i tempi precisi della somministrazione della dose e del prelievo di sangue (al minuto più vicino). Verrà utilizzato un test cromatografico convalidato per misurare le concentrazioni di lidocaina nei campioni di fluido sanguigno.(13)

7 Valutazione della sicurezza

7.1 Parametri di sicurezza I marcatori di sicurezza dell'intervento saranno monitorati includendo tossicità da anestetico locale, reazioni di ipersensibilità.

7.2 Metodo e tempistica Il ricercatore principale e il ricercatore residente esamineranno qualsiasi paziente con segni o sintomi di tossicità da anestetico locale.

7.3 Segnalazione di eventi avversi La segnalazione di eventi avversi sarà conforme ai requisiti HREB dell'Università di Alberta e Health Canada.

L'investigatore principale o l'investigatore residente riporterà qualsiasi evento che:

• avere un impatto sui diritti, la sicurezza o il benessere di un partecipante alla ricerca. Gli esempi possono includere: iscrizione di soggetti che non soddisfano i criteri di inclusione/esclusione del protocollo, violazioni del consenso, visite di soggetti che si verificano prima dell'approvazione dello studio o dopo la scadenza dell'approvazione dello studio;
• compromettere l'efficacia dello studio o l'integrità dei dati. Gli esempi includono una variazione significativa rispetto alle procedure di studio richieste dal protocollo; O
• costituire una violazione della privacy. Tutte le reazioni avverse gravi inattese al farmaco saranno segnalate a Health Canada, in conformità con i criteri e i protocolli di segnalazione delle reazioni avverse ai farmaci (ADR), come indicato nelle sezioni 2.8.4.1 - 2.8.4.3 nel Documento di orientamento di Health Canada per gli sponsor della sperimentazione clinica: sperimentazione clinica Applicazioni. In base ai requisiti, verranno segnalate tutte le ADR che soddisfano i criteri di relazione causale grave, inaspettata e sospetta.

7.4 Follow-up dopo eventi avversi Ogni paziente riceverà un monitoraggio standardizzato per la tossicità da anestetico locale, come da protocollo ospedaliero. In caso di sospetta tossicità da anestetico locale, verrà avvisato il team dei servizi per il dolore acuto e il team dello studio, l'infusione di lidocaina verrà interrotta immediatamente e verrà prelevato un campione venoso come da protocollo.

8 Piano statistico

8.1 Metodi statistici Farmacocinetica di popolazione Non è prevista alcuna analisi ad interim.

8.2 Numero di soggetti 40

8.3 Livello di significatività N/A nello studio di farmacocinetica

8.4 Criteri per l'interruzione della sperimentazione Questo studio utilizza un farmaco, una via e un dosaggio già impiegati nella pratica comune. Oltre alla raccolta dei campioni di siero, il trattamento medico dei soggetti non sarà diverso dal trattamento medico se non fossero inclusi nella sperimentazione. In quanto tale, non ci sono criteri per la conclusione della sperimentazione oltre al ritiro del soggetto.

8.5 Procedura per la contabilizzazione dei dati mancanti, non utilizzati e falsi Tutti i dati di farmacocinetica saranno analizzati e riportati

8.6 Procedura per la segnalazione delle deviazioni dal piano statistico originale N/A: si tratta di uno studio farmacologico e tutti i risultati saranno riportati per intero

8.7 Selezione dei soggetti inclusi A tutti i soggetti ritenuti idonei, che hanno acconsentito allo studio e in cui è stata avviata l'infusione di lidocaina, verranno prelevati campioni di sangue e tutti questi saranno inclusi nell'analisi.

9 Accesso diretto ai dati di origine/documentazione Gli investigatori consentiranno il monitoraggio, gli audit, la revisione dell'HREB e le ispezioni regolamentari relativi allo studio fornendo l'accesso diretto ai dati/documentazione di origine.

10 Controllo di qualità e garanzia di qualità Il ricercatore principale assicurerà che lo studio sarà condotto in conformità con la buona pratica clinica.

11 Considerazioni etiche Questo studio sarà condotto secondo gli standard canadesi e internazionali di buona pratica clinica per tutti gli studi. Saranno seguite anche le normative governative applicabili e le politiche e le procedure di ricerca dell'Università di Alberta.

Questo protocollo e gli eventuali emendamenti saranno presentati all'Università di Alberta HREB per l'approvazione formale per condurre lo studio.

A tutti i soggetti per questo studio verrà fornito un modulo di consenso che descriva questo studio e fornisca informazioni sufficienti affinché i soggetti prendano una decisione informata sulla loro partecipazione a questo studio. Questo modulo di consenso sarà inviato con il protocollo per la revisione e l'approvazione da parte dell'HREB. Il consenso formale di un soggetto, utilizzando il modulo di consenso approvato dall'HREB, sarà ottenuto prima che tale soggetto venga sottoposto a qualsiasi procedura di studio. Questo modulo di consenso deve essere firmato dal soggetto o da un surrogato legalmente accettabile e dal professionista della ricerca designato dallo sperimentatore che ottiene il consenso.

12 Gestione dei dati e conservazione dei registri In nessun momento le informazioni sui pazienti saranno distribuite o lasciate in spazi pubblici. I pazienti non saranno identificati in alcuna presentazione o pubblicazione e nessuna agenzia o individuo al di fuori di questo gruppo di ricerca avrà accesso ai dati riservati per questo studio ora o in futuro. Tutte le informazioni identificative verranno rimosse prima della creazione del database e inserite in un file 'chiave' separato. Questa chiave sarà distrutta dopo il completamento dello studio. Gli identificatori personali verranno distrutti dopo il periodo di campionamento del siero di 48 ore.

Il ricercatore principale comunicherà sia prima dell'inizio della sperimentazione, sia con i membri del gruppo di ricerca. I membri del gruppo di ricerca che hanno accesso ai dati sono medici e infermieri che hanno ricevuto una formazione in materia di privacy nelle rispettive professioni.

Tutti i documenti relativi a questo processo saranno conservati per un periodo di 25 anni.

13 Finanze e assicurazioni Questo studio non è finanziato.

14 Politica di pubblicazione Sarà sottoposto a una rivista peer review.