プラスミノーゲン欠乏症の小児における結膜炎の治療

この研究は、サスカトゥーンのサスカチュワン州保健局のサスカチュワン大学で再発性木質結膜炎の患者1人を登録します。

バックグラウンド：

先天性プラスミノーゲン欠乏症は、中枢神経系、消化管、呼吸器および耳咽頭路を含むさまざまな臓器系で、血管外フィブリンに富む偽膜の形成を引き起こす非常にまれな常染色体劣性疾患です (1、2、3)。 まぶたの下に再発する木質の成長（木質結膜炎）の形での結膜の関与は、最も一般的な症状です（5、6）. 症状は幼児や子供で最も深刻で、関係する器官系によっては、中枢神経系 (CNS) 水頭症、呼吸不全、または失明につながる可能性があります (3,4)。

結膜偽膜は切除後に再発し、局所ステロイド、シクロスポリン、または自己血清投与に対する反応が乏しい。 これらの病変は、結膜の瘢痕化、眼瞼下垂、視力の低下、そして最終的には失明につながる可能性があります5,6。

プラスミノーゲン補充（プラスミノーゲン濃縮物または同種異系血漿の局所点滴の形で）は、これらの病変の成長を防ぐのに最も効果的な方法であることが証明されており、ほとんどの患者が末端器官の損傷を防ぐために必要です.

根拠:

プラスミノーゲン欠乏症の 200 例以上が文献で報告されています (14)。 プラスミノーゲン補充（プラスミノーゲン濃縮物またはドナー血漿の眼内点滴の形で）は、これらの病変の成長を防ぐのに最も効果的な方法であることが証明されており、ほとんどの患者が末端器官の損傷を防ぐために必要です（7-20）.

プラスミノーゲン濃縮物はカナダでは利用できないため、プラスミノーゲン濃縮物はオプションではありません。 北米でプラスミノーゲン濃縮物を製造している会社が 1 社ありますが、現在その会社は慈善目的で製品を提供しておらず、公開されている臨床試験はありません。 別の会社 (Kedrion) は、イタリアで製造していますが、これも慈悲深いベースではありません。 それは非常に法外なコストです。 コスト: 濃縮液 1 ml あたり 2800 ユーロ。 この製品は、影響を受けた結膜に 1 日 3 ～ 8 回、3 ～ 12 か月間塗布する必要があります。

ヘパリン療法のみ: 症例報告データは、病変の部分的な制御のみで眼窩炎症および蜂窩織炎を引き起こした小児の木質性結膜炎に対するヘパリン療法単独の利用を示しています (2)。

これらの病変の持続的な制御は、プラスミノーゲン (静脈内 [IV]/局所) または血漿 (プラスミノーゲンの供給源として) を単独で、または他の治療法 (膜切除、ヘパリンなど) と組み合わせて投与することによってのみ達成されています (7-13)。 、（15-20）。

試験の目的と目的:

1. 等分された同種異系血漿の患眼への局所投与の安全性を決定します。
2. 等分された同種血漿の局所投与の有効性を決定します。

トライアル治療:

同種異系血漿を３ｍｌずつ分注し、７ｍｌのバイアル／ボトルに入れる。 バイアルは摂氏-18度以下で凍結されます。 投与するには、バイアル/ボトルを室温 (15 ～ 30 ℃) まで温めます。 等分したドナー血漿の 1 ～ 2 滴を、最大で 1 日 1 ～ 5 時間ごとに患眼に投与します。 血漿滴の投与は、木質性結膜炎の臨床評価と治療への反応に基づいて頻度を変えることができます。

学習期間

治療投与期間は2～6ヶ月となります。 フォローアップを含む研究参加期間は、約24か月です。

研究変数

この調査では、次のデータが収集されます。

1. 偽膜性結膜病変の大きさ
2. 影響を受けた目の視力
3. 罹患した眼における斜視またはその他の視覚障害の発生
4. 病歴
5. 身体検査
6. 血液型 (ABO、RhD) および抗体スクリーニングの結果
7. 有害事象の詳細

すべてのデータは、データ収集フォームで収集されます。 参加者の医療記録は、病歴のソース文書と見なされます。 ラボ レポートは、ラボ テストのソース ドキュメントと見なされます。

中止規則と中止基準

中止の基準

1. 患者は研究を続けたくない
2. 患者は血漿ドロップに対して重大な副作用を持っています

3. 患者は、介入の6か月後、治療に対する反応がありません。 これは次のように定義されます。

   1. 推奨に従って実行された局所同種異系血漿投与の6か月後、偽膜のサイズに変化はありません（外科的切除の有無にかかわらず）
   2. アリコート同種血漿の使用が推奨されているにもかかわらず、偽膜病変のサイズが増加する
   3. 局所同種プラズマを投与された眼における新しい偽膜病変の発生
4. より効果的な治療法（液体プラスミノーゲン濃縮物 IV/眼内）がカナダで利用可能になる
5. 血漿ドロップは提供できなくなりました

参加者のコンプライアンスの監視

参加者のコンプライアンスは、適切な薬物調剤ログと返品記録を維持することによって評価されます。 参加者は、薬物説明責任と患者コンプライアンスの尺度として、各訪問時に提供された容器に未使用の治験薬をすべて返却するよう求められます。

安全性の評価

安全パラメータは次のとおりです。

1. 最初の5回の眼内血漿投与中の患者の直接臨床モニタリング
2. 眼内血漿の投与中は、少なくとも週 1 回、患者および家族と連絡を取る。
3. 輸血伝染性感染症陰性のドナーから採取されたソース血漿
4. 細菌汚染がないことを保証するために、施設への放出前に培養されたソース血漿
5. 血漿投与を中止する必要がある状況と、臨床ケアにアクセスする必要がある状況について、親に明確なガイダンスを提供します。
6. 血漿投与に関する問題が発生した場合、24 時間 365 日利用可能な小児血液学サービスへの連絡
7. 小児眼科医との緊密な連携により、反応と潜在的な合併症も監視されます

有害事象と緩和戦略

グッド クリニカル プラクティスのための ICH ガイドラインによると、有害事象とは、医薬品を投与された患者または臨床調査の参加者における不都合な医学的発生であり、必ずしもこの治療と因果関係があるとは限りません。 したがって、有害事象は、医薬品（治験）製品に関連するかどうかにかかわらず、医薬品（治験）製品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である可能性があります。

重篤な有害事象

重篤な有害事象とは、次の基準のいずれかを満たすあらゆる有害事象です。

1. 致命的（すなわち、有害事象が実際に死を引き起こす、または死に至らしめる） 2. 生命を脅かす（すなわち、治験責任医師の見解では、有害事象が患者を差し迫った死の危険にさらす）。 これには、より深刻な形で発生した場合、または継続することが許されていた場合、死亡を引き起こした可能性のある有害事象は含まれません。 5. 被験薬に曝露した母親から生まれた新生児/乳児の先天異常/先天異常 6. -治験責任医師の判断における重大な医学的事象（例えば、患者を危険にさらす可能性がある、または上記の結果の1つを防ぐために医学的/外科的介入が必要な場合があります）。 リスク軽減戦略

1. 患者のプライバシーと機密性の喪失:

   1. すべての患者情報は、患者情報の不正な拡散を防ぐための適切な保護を備えた病院の電子医療記録システムに記録されます。
   2. 臨床試験のために収集されたデータは、パスワードで保護され、研究担当者に限定されたアクセスを持つ、大学が運営する Redcap で維持されます。

2. 分注血漿の局所適用に対する重篤または重篤な副作用（刺激、炎症、感染など）

   1. 最初の数回 (～3～5 回) の局所投与は、病院で綿密に監視され、看護および医師の監督下で有害事象が評価されます。
   2. 患者/家族は、病院で3〜5回の投与が監視され、両親が保管と投与プロセスに満足し、有害事象が適切に管理された後にのみ、自宅で局所血漿を単独で使用することが許可されます.
   3. 刺激や炎症などの有害事象が発生した場合、患者/家族はいつでも担当医師またはそのサービスに連絡することができます. そのような事象に対しては、適切な治療戦略が直ちに実施されます。 治療を継続でき、有害事象が致命的ではなく、生命/四肢を脅かすものではない場合、有害事象が将来発生するのを防ぐためのプロセスが開発されます。 すべての有害事象は、製造元 (Canadian Blood Services) に報告されます。

統計

統計的方法 得られたデータポイントとその分布に基づいて、カテゴリ変数と連続変数の記述統計が使用されます。 対応のあるT検定（または同等のノンパラメトリック検定）を使用して、4週間、2か月、3か月、6か月から24か月までのベースラインと介入後のプラスミノーゲンレベルの差を決定します。 0.05 の p 値は有意と見なされます。 すべてのデータ分析は、統計ソフトウェア SAS バージョン 9.4 で実施されます。

計画された参加者の登録 現在、1人の患者と3人の家族がこの研究に登録されています。 これは、カナダ全体で患者が 5 人未満であり、サスカチュワン州で既知の患者が 1 人しかいない非常にまれな疾患であるという理論的根拠があります。

データの説明責任 欠損値は推定値に置き換えられませんが、統計的評価では欠損値として扱われます。 研究で無作為化された患者からのすべてのデータは、すべてのリスト、プロット、要約表、および統計分析に含まれます。