Tratamiento de la conjuntivitis leñosa en niños con deficiencia de plasminógeno

Este estudio inscribirá a un paciente con conjuntivitis leñosa recurrente en la Universidad de Saskatchewan, Autoridad de Salud de Saskatchewan en Saskatoon.

ANTECEDENTES:

La deficiencia congénita de plasminógeno es un trastorno autosómico recesivo extremadamente raro que conduce a la formación de pseudomembranas extravasculares ricas en fibrina en varios sistemas de órganos, incluidos el sistema nervioso central, los tractos gastrointestinal, respiratorio y otofaríngeo (1, 2, 3). La afectación conjuntival en forma de crecimientos leñosos recurrentes debajo del párpado (conjuntivitis leñosa) es la manifestación más común (5, 6). Los síntomas son más severos en bebés y niños, donde pueden provocar hidrocefalia del sistema nervioso central (SNC), insuficiencia respiratoria o ceguera, según el sistema orgánico involucrado (3,4)

Las seudomembranas conjuntivales recurren después de la escisión y muestran una respuesta deficiente a los esteroides tópicos, la ciclosporina o la administración de suero autólogo. Estas lesiones pueden provocar cicatrización conjuntival, ptosis, pérdida de agudeza visual y, en última instancia, ceguera5,6.

El reemplazo de plasminógeno (en forma de gotas tópicas de concentrado de plasminógeno o plasma alogénico) ha demostrado ser la modalidad más eficaz para prevenir el crecimiento de estas lesiones y la mayoría de los pacientes lo requieren para prevenir el daño de órganos diana.

RAZÓN FUNDAMENTAL:

Se han reportado en la literatura más de 200 casos de deficiencia de plasminógeno.(14) El reemplazo de plasminógeno (en forma de gotas intraoculares de concentrado de plasminógeno o plasma de donante) ha demostrado ser la modalidad más efectiva para prevenir el crecimiento de estas lesiones y la mayoría de los pacientes lo requieren para prevenir el daño de órganos diana (7-20).

El concentrado de plasminógeno no es una opción ya que los concentrados de plasminógeno no están disponibles en Canadá. Hay una empresa que produce concentrado de plasminógeno en América del Norte que actualmente no suministra ningún producto de forma compasiva y no hay ensayos clínicos abiertos. Otra empresa (Kedrion) lo produce en Italia, aunque tampoco lo proporciona de forma compasiva. Tiene un costo significativamente prohibitivo. Coste: 2800 Euros por ml de concentrado. El producto debe aplicarse a la conjuntiva afectada de 3 a 8 veces al día durante ~3 a 12 meses.

Terapia con heparina sola: los datos de informes de casos muestran la utilización de la terapia con heparina sola para la conjuntivitis leñosa en niños, lo que provocó inflamación orbitaria y celulitis con solo un control parcial de la lesión (2).

El control sostenido de estas lesiones solo se ha logrado con la administración de plasminógeno (intravenoso [IV]/local) o plasma (como fuente de plasminógeno) solo o junto con otras terapias (como resección de membrana, heparina, etc. (7-13) , (15-20).

OBJETIVOS Y PROPÓSITO DEL ENSAYO:

1. Determinar la seguridad de la administración tópica de plasma alogénico en alícuotas al ojo afectado.
2. Determinar la eficacia de la administración tópica de plasma alogénico en alícuotas.

TRATAMIENTOS DE PRUEBA:

El plasma alogénico se dividirá en alícuotas de 3 ml y se colocará en viales/botellas de 7 ml. Los viales se congelarán a -18 grados centígrados oa una temperatura inferior. Para administrar, el vial/botella se calentará a temperatura ambiente (15-30 grados Celsius). Se administrarán de 1 a 2 gotas de plasma de donante en alícuotas en el ojo afectado cada 1 a 5 horas por día como máximo. La frecuencia de administración de las gotas de plasma puede variar según la evaluación clínica de la conjuntivitis leñosa y la respuesta al tratamiento.

DURACIÓN DEL ESTUDIO

El periodo de administración del tratamiento será de 2 a 6 meses. La duración de la participación en el estudio, incluido el seguimiento, será de aproximadamente 24 meses.

VARIABLES DE ESTUDIO

Para este estudio se recogerán los siguientes datos:

1. Tamaño de la lesión conjuntival pseudomembranosa
2. Agudeza visual del ojo afectado
3. Desarrollo de estrabismo u otros defectos visuales en el ojo afectado
4. Historial médico
5. Examen físico
6. Grupo sanguíneo (ABO, RhD) y resultados de detección de anticuerpos
7. Detalles de cualquier evento adverso

Todos los datos serán recogidos en el formulario de recogida de datos. La historia clínica del participante se considerará como documento fuente de la historia clínica. El informe de laboratorio se considerará el documento fuente para las pruebas de laboratorio.

REGLAS DE PARADA Y CRITERIOS DE DESCONTINUACIÓN

Criterios para la discontinuación

1. El paciente no quiere continuar el estudio.
2. El paciente tiene una reacción adversa significativa a las gotas de plasma.

3. El paciente no responde a la terapia después de 6 meses de la intervención. Esto se define como:

   1. Sin cambios en el tamaño de las pseudomembranas después de 6 meses de administración tópica de plasma alogénico realizada de acuerdo con las recomendaciones (con/sin escisión quirúrgica)
   2. Aumento del tamaño de las lesiones pseudomembranosas a pesar del uso recomendado de plasma alogénico en alícuotas
   3. Desarrollo de nuevas lesiones pseudomembranosas en el ojo que recibe plasma alogénico tópico
4. Terapias más eficaces (concentrado de plasminógeno líquido IV/intraocular) disponibles en Canadá
5. Ya no se pueden proporcionar gotas de plasma.

SEGUIMIENTO DEL CUMPLIMIENTO DE LOS PARTICIPANTES

El cumplimiento del participante se evaluará mediante el mantenimiento de registros adecuados de dispensación de medicamentos y registros de devolución. Se les pedirá a los participantes que devuelvan todo el fármaco del estudio no utilizado en el recipiente provisto en cada visita como medida de responsabilidad del fármaco y cumplimiento del paciente.

EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

Los parámetros de seguridad incluyen:

1. Monitoreo clínico directo del paciente durante las 5 administraciones de plasma intraocular iniciales
2. Comunicación con el paciente y la familia al menos semanalmente mientras recibe plasma intraocular.
3. Fuente de plasma recolectado de donantes que son negativos para infecciones transmisibles por transfusión
4. Origen del plasma cultivado antes de su envío a las instalaciones para garantizar que no haya contaminación bacteriana
5. Orientación clara para los padres sobre situaciones en las que se debe detener la administración de plasma y acceder a la atención clínica.
6. Comunicación al servicio de hematología pediátrica disponible 24/7 en caso de cualquier problema con la administración de plasma
7. Relación estrecha con el oftalmólogo pediátrico que también controlará la respuesta y las posibles complicaciones

EVENTOS ADVERSOS y ESTRATEGIAS DE MITIGACIÓN

De acuerdo con la guía de Buenas Prácticas Clínicas de la ICH, un evento adverso es cualquier evento médico adverso en un paciente o participante de una investigación clínica al que se le administra un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un EA puede ser cualquier signo desfavorable e imprevisto (incluido un resultado anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso de un medicamento (en investigación), esté o no relacionado con el medicamento (en investigación).

Eventos adversos graves

Un evento adverso grave es cualquier evento adverso que cumpla cualquiera de los siguientes criterios:

1. Mortal (es decir, el evento adverso en realidad causa o conduce a la muerte) 2. Amenazante para la vida (es decir, el evento adverso, en opinión del investigador, coloca al paciente en riesgo inmediato de muerte). Esto no incluye ningún evento adverso que, de haber ocurrido en una forma más grave, o que se permitió que continuara, podría haber causado la muerte 3. Requiere o prolonga la hospitalización del paciente 4. Resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa (es decir, el evento adverso da lugar a una interrupción sustancial de la capacidad del paciente para llevar a cabo las funciones normales de la vida) 5. Anomalía congénita/defecto de nacimiento en un recién nacido/niño nacido de una madre expuesta al fármaco del estudio 6. Evento médico significativo a juicio del investigador (p. ej., puede poner en peligro al paciente o puede requerir una intervención médica/quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados anteriormente). ESTRATEGIAS DE MITIGACIÓN DE RIESGOS

1. Pérdida de la privacidad y confidencialidad del paciente:

   1. Toda la información del paciente se registrará en los sistemas de registros médicos electrónicos del hospital que cuentan con las protecciones adecuadas para evitar la difusión no autorizada de la información del paciente.
   2. Los datos recopilados para el ensayo clínico se mantendrán en Redcap operado por la universidad, que estará protegido por contraseña y tendrá acceso limitado al personal del estudio.

2. Reacción adversa grave o grave a las aplicaciones tópicas de plasma en alícuotas (irritación, inflamación, infección, etc.)

   1. Las pocas administraciones tópicas iniciales (~3-5) se controlarán de cerca en el hospital para evaluar cualquier evento adverso con la supervisión de enfermeras y médicos.
   2. El paciente/la familia podrá usar el plasma tópico de forma independiente en el hogar solo después de que se hayan monitoreado de 3 a 5 administraciones en el hospital, los padres se sientan cómodos con el proceso de almacenamiento y administración y los eventos adversos se hayan manejado adecuadamente.
   3. En caso de cualquier evento adverso como irritación o inflamación, etc., el paciente/familiar podrá comunicarse con el médico responsable o su servicio en cualquier momento. Las estrategias de tratamiento apropiadas se llevarán a cabo de inmediato para tales eventos. Se desarrollarán procesos para evitar que ocurra el evento adverso en el futuro si la terapia puede continuar y el evento no es fatal y no pone en peligro la vida o la extremidad. Todos los eventos adversos se informarán al fabricante (Canadian Blood Services).

ESTADÍSTICAS

Métodos estadísticos Se utilizarán estadísticas descriptivas para variables categóricas y continuas en función de los puntos de datos obtenidos y su distribución. Se utilizará la prueba T pareada (o prueba no paramétrica equivalente) para determinar la diferencia en los niveles de plasminógeno basales y posteriores a la intervención a las 4 semanas, 2 meses, 3 meses, 6 meses hasta los 24 meses. Un valor de p de 0,05 se considerará significativo. Todos los análisis de datos se realizarán en el software estadístico SAS versión 9.4.

INSCRIPCIÓN PLANIFICADA DE PARTICIPANTES Actualmente, se inscribirá en este estudio a un paciente y 3 familiares. La razón es que este es un trastorno extremadamente raro con menos de 5 pacientes en todo Canadá y solo un paciente conocido en Saskatchewan.

RESPONSABILIDAD DE LOS DATOS Los valores faltantes no se sustituirán por valores estimados, pero se tratarán como faltantes en la evaluación estadística. Todos los datos de los pacientes aleatorizados en el estudio se incluirán en todos los listados, diagramas, tablas de resumen y análisis estadísticos.