Traitement de la conjonctivite ligneuse chez les enfants présentant un déficit en plasminogène

Cette étude recrutera un patient atteint de conjonctivite ligneuse récurrente à l'Université de la Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority à Saskatoon.

CONTEXTE:

Le déficit congénital en plasminogène est une maladie autosomique récessive extrêmement rare qui entraîne la formation de pseudomembranes extravasculaires riches en fibrine dans divers systèmes organiques, notamment le système nerveux central, les voies gastro-intestinales, respiratoires et oto-pharyngées (1, 2, 3). L'atteinte conjonctivale sous la forme d'excroissances ligneuses récurrentes sous la paupière (conjonctivite ligneuse) est la manifestation la plus courante (5, 6). Les symptômes sont plus graves chez les nourrissons et les enfants, où ils peuvent entraîner une hydrocéphalie du système nerveux central (SNC), une insuffisance respiratoire ou la cécité, selon le système d'organes impliqué (3,4)

Les pseudomembranes conjonctivales réapparaissent après l'excision et montrent une faible réponse aux stéroïdes topiques, à la cyclosporine ou à l'administration de sérum autologue. Ces lésions peuvent entraîner des cicatrices conjonctivales, un ptosis, une perte d'acuité visuelle et finalement la cécité5,6.

Le remplacement du plasminogène (sous la forme de gouttes topiques de concentré de plasminogène ou de plasma allogénique) s'est avéré être la modalité la plus efficace pour prévenir la croissance de ces lésions et est requis par la plupart des patients pour prévenir les dommages aux organes cibles.

RAISONNEMENT:

Plus de 200 cas de déficience en plasminogène ont été rapportés dans la littérature.(14) Le remplacement du plasminogène (sous la forme de gouttes intraoculaires de concentré de plasminogène ou de plasma de donneur) s'est avéré être la modalité la plus efficace pour prévenir la croissance de ces lésions et est requis par la plupart des patients pour prévenir les dommages aux organes cibles (7-20).

Le concentré de plasminogène n'est pas une option puisque les concentrés de plasminogène ne sont pas disponibles au Canada. Il y a une entreprise qui produit du concentré de plasminogène en Amérique du Nord qui ne fournit actuellement aucun produit sur une base compassionnelle et il n'y a pas d'essais cliniques ouverts. Une autre société (Kedrion) le produit en Italie bien qu'elle ne le fournisse pas non plus sur une base humanitaire. C'est un coût nettement prohibitif. Coût : 2800 Euros par ml de concentré. Le produit doit être appliqué sur la conjonctive affectée 3 à 8 fois par jour pendant environ 3 à 12 mois.

Thérapie à l'héparine seule : les données des rapports de cas montrent l'utilisation de la thérapie à l'héparine seule pour la conjonctivite ligneuse chez les enfants qui a entraîné une inflammation orbitaire et une cellulite avec seulement un contrôle partiel de la lésion (2).

Le contrôle durable de ces lésions n'a été obtenu qu'avec l'administration de plasminogène (intraveineux [IV]/local) ou de plasma (comme source de plasminogène) seul ou en conjonction avec d'autres thérapies (telles que la résection membranaire, l'héparine, etc. (7-13) , (15-20).

OBJECTIFS ET BUT DE L'ESSAI :

1. Déterminer la sécurité de l'administration topique de plasma allogénique aliquoté à l'œil affecté.
2. Déterminer l'efficacité de l'administration topique de plasma allogénique aliquoté.

TRAITEMENTS D'ESSAI :

Le plasma allogénique sera aliquoté en aliquotes de 3 ml et placé dans des flacons/bouteilles de 7 ml. Les flacons seront congelés à -18 degrés Celsius ou à une température inférieure. Pour administrer, le flacon/bouteille sera réchauffé à température ambiante (15-30 degrés Celsius). 1 à 2 gouttes de plasma de donneur aliquoté seront administrées à l'œil affecté toutes les 1 à 5 heures par jour au maximum. L'administration de gouttes de plasma peut changer de fréquence en fonction de l'évaluation clinique de la conjonctivite ligneuse et de la réponse au traitement.

DURÉE DE L'ÉTUDE

La période d'administration du traitement sera de 2 à 6 mois. La durée de la participation à l'étude, y compris le suivi, sera d'environ 24 mois.

VARIABLES DE L'ÉTUDE

Les données suivantes seront collectées pour cette étude :

1. Taille de la lésion conjonctivale pseudomembraneuse
2. Acuité visuelle de l'œil atteint
3. Développement de strabisme ou d'autres défauts visuels dans l'œil affecté
4. Antécédents médicaux
5. Examen physique
6. Résultats du dépistage des groupes sanguins (ABO, RhD) et des anticorps
7. Détails de tout événement indésirable

Toutes les données seront collectées sur le formulaire de collecte de données. Le dossier médical du participant sera considéré comme un document source pour les antécédents médicaux. Le rapport de laboratoire sera considéré comme le document source pour les tests de laboratoire.

RÈGLES D'ARRÊT ET CRITÈRES D'ARRÊT

Critères d'arrêt

1. Le patient ne veut pas continuer l'étude
2. Le patient a une réaction indésirable importante aux gouttes de plasma

3. Le patient n'a pas de réponse au traitement après 6 mois d'intervention. Ceci est défini comme :

   1. Pas de modification de la taille des pseudomembranes après 6 mois d'administration topique de plasma allogénique réalisée selon les recommandations (avec/sans exérèse chirurgicale)
   2. Augmentation de la taille des lésions pseudomembraneuses malgré l'utilisation recommandée de plasma allogénique aliquoté
   3. Développement de nouvelles lésions pseudomembraneuses dans l'œil recevant du plasma allogénique topique
4. Des thérapies plus efficaces (concentré de plasminogène liquide IV/intra-oculaire) deviennent disponibles au Canada
5. Les gouttes de plasma ne peuvent plus être fournies

CONTRÔLE DE LA CONFORMITÉ DES PARTICIPANTS

La conformité des participants sera évaluée en tenant des registres de distribution de médicaments et des dossiers de retour adéquats. Les participants seront invités à retourner tous les médicaments à l'étude inutilisés dans le récipient fourni à chaque visite afin de mesurer la responsabilité des médicaments et l'observance du patient.

ÉVALUATION DE LA SÉCURITÉ

Les paramètres de sécurité comprennent :

1. Surveillance clinique directe du patient pendant les 5 premières administrations de plasma intra-oculaire
2. Communication avec le patient et sa famille au moins une fois par semaine lors de la réception de plasma intra-oculaire.
3. Plasma source prélevé auprès de donneurs négatifs pour les infections transmissibles par transfusion
4. Plasma source cultivé avant d'être envoyé à l'établissement pour garantir l'absence de contamination bactérienne
5. Des conseils clairs aux parents sur les situations où l'administration de plasma doit être arrêtée et les soins cliniques accessibles.
6. Communication avec le service d'hématologie pédiatrique disponible 24h/24 et 7j/7 en cas de problème d'administration de plasma
7. Liaison étroite avec l'ophtalmologiste pédiatrique qui surveillera également la réponse et les complications potentielles

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES et STRATÉGIES D'ATTÉNUATION

Selon la directive de l'ICH sur les bonnes pratiques cliniques, un événement indésirable est tout événement médical indésirable chez un patient ou un participant à une enquête clinique ayant reçu un produit pharmaceutique et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un médicament (expérimental), qu'il soit ou non lié au médicament (expérimental).

Événements indésirables graves

Un événement indésirable grave est un événement indésirable qui répond à l'un des critères suivants :

1. Fatal (c'est-à-dire que l'événement indésirable cause ou entraîne réellement la mort) 2. Met la vie en danger (c'est-à-dire que l'événement indésirable, de l'avis de l'investigateur, expose le patient à un risque immédiat de décès). Cela n'inclut pas tout événement indésirable qui, s'il s'était produit sous une forme plus grave, ou qu'il avait été autorisé à continuer, aurait pu causer la mort entraîne une perturbation substantielle de la capacité du patient à mener des fonctions vitales normales) 5. Anomalie congénitale/malformation congénitale chez un nouveau-né/nourrisson né d'une mère exposée au médicament à l'étude 6. Événement médical important selon le jugement de l'investigateur (par exemple, peut mettre en danger le patient ou peut nécessiter une intervention médicale/chirurgicale pour prévenir l'un des résultats énumérés ci-dessus). STRATÉGIES D'ATTÉNUATION DES RISQUES

1. Perte de la vie privée et de la confidentialité des patients :

   1. Toutes les informations sur les patients seront enregistrées dans les systèmes de dossiers médicaux électroniques de l'hôpital qui disposent de protections adéquates pour empêcher la diffusion non autorisée des informations sur les patients.
   2. Les données recueillies pour l'essai clinique seront conservées dans Redcap exploité par l'université, qui sera protégé par un mot de passe et dont l'accès sera limité au personnel de l'étude.

2. Réaction indésirable grave ou sévère aux applications topiques de plasma aliquoté (irritation, inflammation, infection, etc.)

   1. Les premières administrations topiques (~ 3 à 5) seront étroitement surveillées à l'hôpital pour évaluer tout événement indésirable sous la surveillance des infirmières et des médecins.
   2. Le patient/la famille sera autorisé(e) à utiliser le plasma topique indépendamment à domicile seulement après que 3 à 5 administrations auront été surveillées à l'hôpital, que les parents seront à l'aise avec le processus de stockage et d'administration et que les événements indésirables auront été gérés de manière appropriée.
   3. En cas d'événement indésirable tel qu'une irritation ou une inflammation, etc., le patient/la famille pourra contacter le médecin responsable ou son service à tout moment. Des stratégies de traitement appropriées seront entreprises immédiatement pour de tels événements. Des processus seront développés pour empêcher que l'événement indésirable ne se produise à l'avenir si le traitement peut être poursuivi et si l'événement n'est pas mortel et ne menace pas la vie/les membres. Tous les événements indésirables seront signalés au fabricant (Société canadienne du sang).

STATISTIQUES

Méthodes statistiques Des statistiques descriptives pour les variables catégorielles et continues seront utilisées sur la base des points de données obtenus et de leur distribution. Le test T apparié (ou un test non paramétrique équivalent) sera utilisé pour déterminer la différence entre les niveaux de plasminogène de base et post-intervention à 4 semaines, 2 mois, 3 mois, 6 mois jusqu'à 24 mois. Une valeur p de 0,05 sera considérée comme significative. Toutes les analyses de données seront effectuées dans le logiciel statistique SAS version 9.4.

INSCRIPTION PRÉVUE DES PARTICIPANTS Un patient et 3 membres de sa famille seront actuellement inscrits à cette étude. Le raisonnement est qu'il s'agit d'un trouble extrêmement rare avec moins de 5 patients dans tout le Canada et un seul patient connu en Saskatchewan.

COMPTABILITÉ DES DONNÉES Les valeurs manquantes ne seront pas remplacées par des valeurs estimées mais seront traitées comme manquantes dans l'évaluation statistique. Toutes les données des patients randomisés dans l'étude seront incluses dans toutes les listes, graphiques, tableaux récapitulatifs et analyses statistiques.