Behandling av ligneøs konjunktivitt hos barn med plasminogenmangel

Denne studien vil melde inn én pasient med tilbakevendende ligneøs konjunktivitt ved University of Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority i Saskatoon.

BAKGRUNN:

Medfødt plasminogenmangel er en ekstremt sjelden autosomal recessiv lidelse som fører til dannelse av ekstravaskulære fibrinrike pseudomembraner i ulike organsystemer, inkludert sentralnervesystemet, gastrointestinale, luftveier og otofaryngeale kanaler (1, 2, 3). Konjunktivinvolvering i form av tilbakevendende treaktige utvekster under øyelokket (ligneøs konjunktivitt) er den vanligste manifestasjonen (5, 6). Symptomene er mest alvorlige hos spedbarn og barn, der det kan føre til hydrocephalus i sentralnervesystemet (CNS), respirasjonssvikt eller blindhet, avhengig av organsystemet som er involvert (3,4)

De konjunktivale pseudomembranene kommer tilbake etter eksisjon og viser dårlig respons på topikale steroider, ciklosporin eller autolog serumadministrasjon. Disse lesjonene kan føre til konjunktival arrdannelse, ptose, tap av synsstyrke og til slutt blindhet5,6.

Plasminogenerstatning (i form av aktuelle dråper av plasminogenkonsentrat eller allogen plasma) har vist seg å være den mest effektive metoden for å forhindre vekst av disse lesjonene og kreves av de fleste pasienter for å forhindre endeorganskade.

BAKGRUNN:

Mer enn 200 tilfeller av plasminogenmangel er rapportert i litteraturen.(14) Plasminogenerstatning (i form av intraokulære dråper av plasminogenkonsentrat eller donorplasma) har vist seg å være den mest effektive modaliteten for å forhindre vekst av disse lesjonene og kreves av de fleste pasienter for å forhindre skade på endeorganene (7-20).

Plasminogenkonsentrat er ikke et alternativ da plasminogenkonsentrater ikke er tilgjengelig i Canada. Det er ett selskap som produserer plasminogenkonsentrat i Nord-Amerika som for tiden ikke leverer noen produkter på medfølende basis, og det er ingen åpne kliniske studier. Et annet selskap (Kedrion) produserer det i Italia, selv om det heller ikke gir medfølelse. Det er betydelig kostbart uoverkommelig. Pris: 2800 Euro per ml konsentrat. Produktet må påføres på berørt bindehinne 3-8 ganger per dag i ~3-12 måneder.

Heparinterapi alene: Kasusrapportdata viser bruk av heparinterapi alene for ligneøs konjunktivitt hos barn som førte til orbital betennelse og cellulitt med kun delvis kontroll av lesjonen (2).

Vedvarende kontroll av disse lesjonene har kun blitt oppnådd med administrering av plasminogen (intravenøs [IV]/lokalt) eller plasma (som en kilde til plasminogen) alene eller i forbindelse med andre terapier (som membranreseksjon, heparin osv. (7-13) , (15-20).

PRØVEMÅL OG FORMÅL:

1. Bestem sikkerheten ved topisk administrering av alikvotert allogent plasma til det berørte øyet.
2. Bestem effekten av topisk administrering av alikvotert allogent plasma.

PRØVEBEHANDLINGER:

Det allogene plasmaet vil bli delt opp i 3 ml alikvoter og plassert i 7 ml hetteglass/flasker. Hetteglassene vil fryses ved -18 grader Celsius eller lavere temperatur. For å administrere vil hetteglasset/flasken varmes opp til romtemperatur (15-30 grader Celsius). 1-2 dråper alikvotert donorplasma vil bli administrert til det berørte øyet hver 1-5 time per dag maksimalt daglig. Administrering av plasmadråper kan endres i frekvens basert på klinisk vurdering av ligneøs konjunktivitt og respons på terapi.

STUDIEVARIGHET

Behandlingsadministrasjonsperioden vil være 2 til 6 måneder. Varigheten av studiedeltakelsen, inkludert oppfølging, vil være cirka 24 måneder.

STUDIEVARIABLER

Følgende data vil bli samlet inn for denne studien:

1. Størrelsen på pseudomembranøs konjunktivalesjon
2. Synsstyrke på det berørte øyet
3. Utvikling av skjeling eller andre synsfeil i det berørte øyet
4. Medisinsk historie
5. Fysisk eksamen
6. Blodgruppe (ABO, RhD) og antistoffskjermresultater
7. Detaljer om eventuelle uønskede hendelser

Alle data vil bli samlet inn på datainnsamlingsskjemaet. Deltakerens journal vil anses å være et kildedokument for sykehistorien. Laboratorierapporten vil bli ansett som kildedokument for laboratorieprøvene.

STOPPREGLER OG AVVIKLINGSKRITERIER

Kriterier for seponering

1. Pasienten ønsker ikke å fortsette studien
2. Pasienten har en betydelig bivirkning på plasmadråper

3. Pasienten har ingen respons på behandlingen etter 6 måneders intervensjon. Dette er definert som:

   1. Ingen endring i størrelsen på pseudomembranene etter 6 måneder med topisk allogen plasmaadministrasjon utført i henhold til anbefalinger (med/uten kirurgisk eksisjon)
   2. Økning i størrelsen på pseudomembranøse lesjoner til tross for anbefalt bruk av alikvotert allogent plasma
   3. Utvikling av nye pseudomembranøse lesjoner i øyet som mottar lokalt allogent plasma
4. Mer effektive terapier (flytende plasminogenkonsentrat IV/intra-okulært) blir tilgjengelig i Canada
5. Plasmadråper kan ikke lenger gis

OVERVÅKING AV DELTAKERENS OVERHOLDELSE

Deltakerens overholdelse vil bli vurdert ved å opprettholde tilstrekkelige legemiddeldispenseringslogger og returposter. Deltakerne vil bli bedt om å returnere alt ubrukt studiemedikament i den medfølgende beholderen ved hvert besøk som et mål på legemiddelansvar og pasientens etterlevelse.

VURDERING AV SIKKERHET

Sikkerhetsparametre inkluderer:

1. Direkte klinisk overvåking av pasienten under innledende 5 intraokulære plasmaadministrasjoner
2. Kommunikasjon med pasienten og familien minst på en ukentlig basis mens du mottar intraokulært plasma.
3. Kildeplasma samlet inn fra givere som er negative for transfusjonsoverførbare infeksjoner
4. Kilde plasma dyrket før frigjøring til anlegget for å sikre ingen bakteriell kontaminering
5. Tydelig veiledning til foreldre om situasjoner der plasmatilførsel bør stoppes, og klinisk behandling skal få tilgang.
6. Kommunikasjon til pediatrisk hematologitjeneste tilgjengelig 24/7 i tilfelle problemer med plasmaadministrasjon
7. Tett samarbeid med pediatrisk oftalmolog som også vil overvåke respons og potensielle komplikasjoner

UBILIGE HENDELSER og BEREGNINGSSTRATEGIER

I henhold til ICH-retningslinjen for god klinisk praksis er en uønsket hendelse enhver uheldig medisinsk hendelse i en pasient eller klinisk undersøkelsesdeltaker som har administrert et farmasøytisk produkt, og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er midlertidig assosiert med bruk av et medisinsk (undersøkelses)produkt, enten det er relatert til det medisinske (undersøkelses)produktet eller ikke.

Alvorlige uønskede hendelser

En alvorlig uønsket hendelse er enhver uønsket hendelse som oppfyller ett av følgende kriterier:

1. Dødelig (dvs. at uønsket hendelse faktisk forårsaker eller fører til døden) 2. Livstruende (dvs. uønsket hendelse setter etter etterforskerens syn pasienten i umiddelbar risiko for død). Dette inkluderer ikke noen uønskede hendelser som hadde oppstått i en mer alvorlig form, eller fått lov til å fortsette, kan ha forårsaket død 3. Krever eller forlenger sykehusinnleggelse 4. Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet (dvs. resulterer i betydelig forstyrrelse av pasientens evne til å utføre normale livsfunksjoner) 5. Medfødt anomali/fødselsdefekt hos en nyfødt/spedbarn født av en mor eksponert for studiemedisin 6. Betydelig medisinsk hendelse etter etterforskerens vurdering (kan for eksempel sette pasienten i fare eller kreve medisinsk/kirurgisk inngrep for å forhindre et av utfallene som er oppført ovenfor). STRATEGIER FOR RISIKOBEGRENSNING

1. Tap av pasientens personvern og konfidensialitet:

   1. All pasientinformasjon vil bli registrert i sykehusets elektroniske journalsystemer som har tilstrekkelig beskyttelse på plass for å hindre uautorisert spredning av pasientinformasjon.
   2. Dataene som samles inn for klinisk utprøving vil bli oppbevart i University Operated Redcap som vil være passordbeskyttet og ha tilgang begrenset til studiepersonellet.

2. Alvorlig eller alvorlig bivirkning på topisk påføring av alikvotert plasma (irritasjon, betennelse, infeksjon etc.)

   1. De første få (~3-5) aktuelle administrasjonene vil bli nøye overvåket på sykehuset for å vurdere for eventuelle uønskede hendelser med sykepleie og legetilsyn.
   2. Pasient/familie vil få lov til å bruke det aktuelle plasmaet uavhengig hjemme først etter at 3-5 administreringer har blitt overvåket på sykehus, foreldre er komfortable med lagrings- og administreringsprosessen og uønskede hendelser har blitt håndtert på riktig måte.
   3. Ved uønskede hendelser som irritasjon eller betennelse etc. vil pasienten/familien når som helst kunne kontakte ansvarlig lege eller deres tjeneste. Passende behandlingsstrategier vil bli iverksatt umiddelbart for slike hendelser. Det vil bli utviklet prosesser for å forhindre at den uønskede hendelsen oppstår i fremtiden hvis behandlingen kan fortsette og hendelsen er ikke-dødelig og ikke-livstruende. Alle uønskede hendelser vil bli rapportert til produsenten (Canadian Blood Services).

STATISTIKK

Statistiske metoder Det vil bli brukt beskrivende statistikk for kategoriske og kontinuerlige variabler basert på innhentede datapunkter og deres fordeling. Paret T-test (eller tilsvarende ikke-parametrisk test) vil bli brukt for å bestemme forskjellen i baseline og postintervensjonsplasminogennivåer ved 4 uker, 2 måneder, 3 måneder, 6 måneder til 24 måneder. En p-verdi på 0,05 vil anses som signifikant. Alle dataanalyser vil bli utført i Statistisk programvare SAS versjon 9.4.

PLANLAGT PÅMELDING AV DELTAKER En pasient og 3 familiemedlemmer vil bli registrert i denne studien for øyeblikket. Begrunnelsen er at dette er en ekstremt sjelden lidelse med mindre enn 5 pasienter i hele Canada og kun én kjent pasient i Saskatchewan.

DATAANSVARLIGHET Manglende verdier vil ikke erstattes med estimerte verdier, men vil bli behandlet som manglende i den statistiske evalueringen. Alle data fra pasienter randomisert i studien vil bli inkludert i alle lister, plott, oppsummeringstabeller og statistiske analyser.