Tratamento da conjuntivite lenhosa em crianças com deficiência de plasminogênio

Este estudo incluirá um paciente com conjuntivite lenhosa recorrente na Universidade de Saskatchewan, Saskatchewan Health Authority em Saskatoon.

FUNDO:

A deficiência congênita de plasminogênio é um distúrbio autossômico recessivo extremamente raro que leva à formação de pseudomembranas extravasculares ricas em fibrina em vários sistemas de órgãos, incluindo sistema nervoso central, trato gastrointestinal, respiratório e otofaríngeo (1, 2, 3). O envolvimento conjuntival na forma de crescimentos lenhosos recorrentes sob a pálpebra (conjuntivite lenhosa) é a manifestação mais comum (5, 6). Os sintomas são mais graves em lactentes e crianças, podendo levar à hidrocefalia do sistema nervoso central (SNC), insuficiência respiratória ou cegueira, dependendo do sistema orgânico envolvido (3,4)

As pseudomembranas conjuntivais recorrem após a excisão e apresentam uma resposta pobre a esteroides tópicos, ciclosporina ou administração de soro autólogo. Essas lesões podem levar a cicatrização conjuntival, ptose, perda da acuidade visual e, finalmente, cegueira5,6.

A reposição de plasminogênio (na forma de gotas tópicas de concentrado de plasminogênio ou plasma alogênico) provou ser a modalidade mais eficaz na prevenção do crescimento dessas lesões e é exigida pela maioria dos pacientes para prevenir danos aos órgãos-alvo.

FUNDAMENTAÇÃO:

Mais de 200 casos de deficiência de plasminogênio foram relatados na literatura.(14) A reposição de plasminogênio (na forma de gotas intraoculares de concentrado de plasminogênio ou plasma de doador) provou ser a modalidade mais eficaz na prevenção do crescimento dessas lesões e é exigida pela maioria dos pacientes para prevenir danos aos órgãos-alvo (7-20).

O concentrado de plasminogênio não é uma opção, pois os concentrados de plasminogênio não estão disponíveis no Canadá. Há uma empresa que produz concentrado de plasminogênio na América do Norte que atualmente não está fornecendo nenhum produto com base na compaixão e não há ensaios clínicos abertos. Outra empresa (Kedrion) produz na Itália, embora também não esteja fornecendo compassivamente. É um custo significativamente proibitivo. Custo: 2800 Euros por ml de concentrado. O produto precisa ser aplicado na conjuntiva afetada 3-8 vezes ao dia por aproximadamente 3-12 meses.

Terapia com heparina sozinha: dados de relatos de caso mostram a utilização da terapia com heparina sozinha para conjuntivite lenhosa em crianças, que levou a inflamação orbitária e celulite com controle apenas parcial da lesão (2).

O controle sustentado dessas lesões só foi alcançado com a administração de plasminogênio (intravenoso [IV]/local) ou plasma (como fonte de plasminogênio) isoladamente ou em conjunto com outras terapias (como ressecção de membrana, heparina, etc.) , (15-20).

OBJETIVOS E FINALIDADE DO ENSAIO:

1. Determinar a segurança da administração tópica de plasma alogênico aliquotado ao olho afetado.
2. Determinar a eficácia da administração tópica de plasma alogênico aliquotado.

TRATAMENTOS EXPERIMENTAIS:

O plasma alogênico será aliquotado em alíquotas de 3 ml e colocado em frascos/frascos de 7 ml. Os frascos serão congelados a -18 graus Celsius ou temperatura inferior. Para administrar, o frasco/frasco será aquecido à temperatura ambiente (15-30 graus Celsius). 1-2 gotas de plasma de doador aliquotado serão administradas no olho afetado a cada 1-5 horas por dia diariamente no máximo. A administração de gotas de plasma pode mudar de frequência com base na avaliação clínica da conjuntivite lenhosa e na resposta à terapia.

DURAÇÃO DO ESTUDO

O período de administração do tratamento será de 2 a 6 meses. A duração da participação no estudo, incluindo o acompanhamento, será de aproximadamente 24 meses.

VARIÁVEIS DE ESTUDO

Os seguintes dados serão coletados para este estudo:

1. Tamanho da lesão conjuntival pseudomembranosa
2. Acuidade visual do olho afetado
3. Desenvolvimento de estrabismo ou outros defeitos visuais no olho afetado
4. Histórico médico
5. Exame físico
6. Grupo sanguíneo (ABO, RhD) e resultados da triagem de anticorpos
7. Detalhes de quaisquer eventos adversos

Todos os dados serão coletados no formulário de coleta de dados. O prontuário do participante será considerado um documento fonte para o histórico médico. O relatório do laboratório será considerado o documento de origem para os testes de laboratório.

REGRAS DE PARADA E CRITÉRIOS DE DESCONTINUAÇÃO

Critérios para descontinuação

1. O paciente não quer continuar o estudo
2. O paciente tem uma reação adversa significativa a gotas de plasma

3. O paciente não tem resposta à terapia após 6 meses de intervenção. Isso é definido como:

   1. Nenhuma alteração no tamanho das pseudomembranas após 6 meses de administração tópica de plasma alogênico realizada de acordo com as recomendações (com/sem excisão cirúrgica)
   2. Aumento do tamanho das lesões pseudomembranosas apesar do uso recomendado de plasma alogênico aliquotado
   3. Desenvolvimento de novas lesões pseudomembranosas no olho recebendo plasma alogênico tópico
4. Terapias mais eficazes (concentrado de plasminogênio líquido IV/intra-ocular) estão disponíveis no Canadá
5. Gotas de plasma não podem mais ser fornecidas

MONITORAMENTO DA CONFORMIDADE DO PARTICIPANTE

A adesão do participante será avaliada pela manutenção de registros adequados de dispensação de medicamentos e registros de devolução. Os participantes serão solicitados a devolver todo o medicamento do estudo não utilizado no recipiente fornecido em cada visita como uma medida de responsabilidade pelo medicamento e adesão do paciente.

AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA

Os parâmetros de segurança incluem:

1. Monitoramento clínico direto do paciente durante as 5 primeiras administrações de plasma intra-ocular
2. Comunicação com o paciente e família pelo menos semanalmente enquanto estiver recebendo plasma intraocular.
3. Plasma de origem coletado de doadores negativos para infecções transmissíveis por transfusão
4. Plasma de origem cultivado antes da liberação para a instalação para garantir que não haja contaminação bacteriana
5. Orientação clara aos pais sobre as situações em que a administração de plasma deve ser interrompida e os cuidados clínicos devem ser acessados.
6. Comunicação ao serviço de hematologia pediátrica disponível 24 horas por dia, 7 dias por semana, em caso de problemas com a administração de plasma
7. Contato próximo com oftalmologista pediátrico, que também monitorará a resposta e possíveis complicações

EVENTOS ADVERSOS E ESTRATÉGIAS DE MITIGAÇÃO

De acordo com a diretriz de Boas Práticas Clínicas do ICH, um evento adverso é qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou participante de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico e que não necessariamente tenha uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento (em investigação), relacionado ou não ao medicamento (em investigação).

Eventos Adversos Graves

Um evento adverso grave é qualquer evento adverso que atenda a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Fatal (ou seja, o evento adverso realmente causa ou leva à morte) 2. Risco de vida (ou seja, o evento adverso, na visão do investigador, coloca o paciente em risco imediato de morte). Isso não inclui nenhum evento adverso que, se tivesse ocorrido de forma mais grave, ou continuado, poderia ter causado a morte 3. Requer ou prolonga internação hospitalar 4. Resulta em incapacidade/incapacidade persistente ou significativa (ou seja, o evento adverso resulta em interrupção substancial da capacidade do paciente de conduzir as funções normais da vida) 5. Anomalia congênita/defeito congênito em neonato/bebê nascido de mãe exposta ao medicamento do estudo 6. Evento médico significativo no julgamento do investigador (por exemplo, pode prejudicar o paciente ou pode exigir intervenção médica/cirúrgica para evitar um dos resultados listados acima). ESTRATÉGIAS DE MITIGAÇÃO DE RISCO

1. Perda de privacidade e confidencialidade do paciente:

   1. Todas as informações do paciente serão registradas nos sistemas de registros médicos eletrônicos do hospital, que possuem proteções adequadas para evitar a disseminação não autorizada de informações do paciente.
   2. Os dados coletados para o ensaio clínico serão mantidos no Redcap operado pela universidade, que será protegido por senha e terá acesso limitado ao pessoal do estudo.

2. Reação adversa grave ou grave a aplicações tópicas de plasma aliquotado (irritação, inflamação, infecção, etc.)

   1. Algumas administrações tópicas iniciais (~3-5) serão monitoradas de perto no hospital para avaliar quaisquer eventos adversos com supervisão médica e de enfermagem.
   2. O paciente/família terá permissão para usar o plasma tópico de forma independente em casa somente após 3-5 administrações terem sido monitoradas no hospital, os pais se sentirem confortáveis ​​com o processo de armazenamento e administração e os eventos adversos tiverem sido gerenciados adequadamente.
   3. Em caso de qualquer evento adverso, como irritação ou inflamação, etc., o paciente/família poderá entrar em contato com o médico responsável ou seu serviço a qualquer momento. Estratégias de tratamento apropriadas serão realizadas imediatamente para tais eventos. Serão desenvolvidos processos para evitar que o evento adverso ocorra no futuro se a terapia puder ser continuada e o evento não for fatal e não ameaçar a vida/membro. Todos os eventos adversos serão relatados ao fabricante (Canadian Blood Services).

ESTATISTICAS

Métodos estatísticos Serão utilizadas estatísticas descritivas para variáveis ​​categóricas e contínuas com base nos pontos de dados obtidos e sua distribuição. O teste T pareado (ou teste não paramétrico equivalente) será usado para determinar a diferença nos níveis basais e pós-intervenção de plasminogênio em 4 semanas, 2 meses, 3 meses, 6 meses até 24 meses. Um p-valor de 0,05 será considerado significativo. Todas as análises de dados serão realizadas no software estatístico SAS versão 9.4.

INSCRIÇÃO DE PARTICIPANTE PLANEJADA Um paciente e 3 membros da família serão incluídos neste estudo atualmente. A justificativa é que este é um distúrbio extremamente raro com menos de 5 pacientes em todo o Canadá e apenas um paciente conhecido em Saskatchewan.

RESPONSABILIDADE DE DADOS Os valores ausentes não serão substituídos por valores estimados, mas serão tratados como ausentes na avaliação estatística. Todos os dados dos pacientes randomizados no estudo serão incluídos em todas as listagens, gráficos, tabelas de resumo e análises estatísticas.