Лечение деревянистого конъюнктивита у детей с дефицитом плазминогена

В это исследование будет включен один пациент с рецидивирующим деревянистым конъюнктивитом в Университете Саскачевана, Управление здравоохранения Саскачевана в Саскатуне.

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Врожденный дефицит плазминогена является чрезвычайно редким аутосомно-рецессивным заболеванием, которое приводит к образованию экстраваскулярных богатых фибрином псевдомембран в различных системах органов, включая центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт, респираторный и отофарингеальный тракты (1, 2, 3). Вовлечение конъюнктивы в виде рецидивирующих деревянистых разрастаний под веками (деревянистый конъюнктивит) является наиболее частым проявлением (5, 6). Симптомы наиболее тяжелые у младенцев и детей, у которых это может привести к гидроцефалии центральной нервной системы (ЦНС), дыхательной недостаточности или слепоте, в зависимости от пораженной системы органов (3,4).

Конъюнктивальные псевдомембраны рецидивируют после иссечения и плохо реагируют на местное введение стероидов, циклоспорина или аутологичной сыворотки. Эти поражения могут привести к рубцеванию конъюнктивы, птозу, потере остроты зрения и, в конечном итоге, к слепоте5,6.

Замена плазминогена (в виде капель концентрата плазминогена для местного применения или аллогенной плазмы) оказалась наиболее эффективным методом предотвращения роста этих поражений и требуется большинству пациентов для предотвращения повреждения органов-мишеней.

ОБОСНОВАНИЕ:

В литературе описано более 200 случаев дефицита плазминогена (14). Замена плазминогена (в виде внутриглазных капель концентрата плазминогена или донорской плазмы) оказалась наиболее эффективным методом предотвращения роста этих поражений и требуется большинству пациентов для предотвращения повреждения органов-мишеней (7-20).

Концентрат плазминогена не подходит, поскольку концентраты плазминогена недоступны в Канаде. Есть одна компания, производящая концентрат плазминогена в Северной Америке, которая в настоящее время не поставляет никаких продуктов на благотворительной основе, и нет открытых клинических испытаний. Другая компания (Kedrion) производит его в Италии, но тоже не поставляет на благотворительной основе. Это значительно дорого стоит. Стоимость: 2800 евро за мл концентрата. Препарат необходимо наносить на пораженную конъюнктиву 3-8 раз в день в течение ~3-12 месяцев.

Только гепариновая терапия: данные клинических случаев показывают использование только гепариновой терапии при деревянистых конъюнктивитах у детей, которые привели к воспалению орбиты и целлюлиту с лишь частичным контролем поражения (2).

Устойчивый контроль этих поражений был достигнут только при введении плазминогена (внутривенно [в/в]/местно) или плазмы (в качестве источника плазминогена) отдельно или в сочетании с другими методами лечения (такими как резекция мембраны, гепарин и т. д.) (7-13) , (15-20).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить безопасность местного применения аликвоты аллогенной плазмы в пораженный глаз.
2. Определить эффективность местного введения аликвоты аллогенной плазмы.

ПРОБНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ:

Аллогенная плазма будет разделена на аликвоты по 3 мл и помещена во флаконы/бутылки по 7 мл. Флаконы будут заморожены при температуре -18 градусов по Цельсию или ниже. Для введения флакон/бутылка нагревается до комнатной температуры (15-30 градусов Цельсия). 1-2 капли аликвоты донорской плазмы будут вводиться в пораженный глаз каждые 1-5 часов в день максимум ежедневно. Частота введения капель плазмы может меняться в зависимости от клинической оценки деревянистого конъюнктивита и ответа на терапию.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Продолжительность лечения составит от 2 до 6 месяцев. Продолжительность участия в исследовании, включая последующее наблюдение, составит примерно 24 месяца.

ИЗУЧЕНИЕ ПЕРЕМЕННЫХ

Для этого исследования будут собраны следующие данные:

1. Размер псевдомембранозного поражения конъюнктивы
2. Острота зрения пораженного глаза
3. Развитие косоглазия или других дефектов зрения в пораженном глазу.
4. Медицинская история
5. Физический осмотр
6. Группа крови (ABO, RhD) и результаты скрининга на антитела
7. Подробная информация о любых нежелательных явлениях

Все данные будут собраны в форме сбора данных. Медицинская карта участника будет считаться исходным документом для истории болезни. Лабораторный отчет будет считаться исходным документом для лабораторных испытаний.

ПРАВИЛА ОСТАНОВКИ И КРИТЕРИИ ПРЕРЫВАНИЯ

Критерии прекращения

1. Пациент не хочет продолжать исследование
2. Пациент имеет значительную побочную реакцию на капли плазмы

3. У пациента нет ответа на терапию после 6 месяцев вмешательства. Это определяется как:

   1. Отсутствие изменений в размерах псевдомембран через 6 мес местного введения аллогенной плазмы, проведенного в соответствии с рекомендациями (с/без хирургического иссечения)
   2. Увеличение размера псевдомембранозных поражений, несмотря на рекомендуемое использование аликвот аллогенной плазмы
   3. Развитие новых псевдомембранозных поражений в глазах, получающих местную аллогенную плазму
4. Более эффективные методы лечения (жидкий концентрат плазминогена внутривенно/внутриглазно) становятся доступными в Канаде.
5. Капли плазмы больше не могут быть предоставлены

МОНИТОРИНГ СОБЛЮДЕНИЯ УЧАСТНИКАМИ

Соблюдение требований участниками будет оцениваться путем ведения соответствующих журналов выдачи лекарств и записей о возврате. Участникам будет предложено возвращать весь неиспользованный исследуемый препарат в предоставленном контейнере при каждом посещении в качестве меры ответственности за лекарство и соблюдения пациентом режима лечения.

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ

Параметры безопасности включают в себя:

1. Прямой клинический мониторинг пациента во время первых 5 внутриглазных введений плазмы
2. Общение с пациентом и семьей не реже одного раза в неделю во время получения внутриглазной плазмы.
3. Исходная плазма, полученная от доноров с отрицательным результатом на трансфузионные трансмиссивные инфекции.
4. Исходная плазма культивируется перед отправкой в ​​учреждение, чтобы гарантировать отсутствие бактериального загрязнения
5. Четкое руководство для родителей о ситуациях, когда следует прекратить введение плазмы и обратиться за медицинской помощью.
6. Круглосуточная связь с детской гематологической службой в случае возникновения проблем с введением плазмы
7. Тесная связь с детским офтальмологом, который также будет следить за реакцией и потенциальными осложнениями

ПОБОЧНЫЕ СОБЫТИЯ и СТРАТЕГИИ СМЯГЧЕНИЯ

В соответствии с рекомендациями ICH по надлежащей клинической практике нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или участника клинического исследования, которому вводили фармацевтический продукт, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением. Таким образом, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая аномальные лабораторные данные), симптомом или заболеванием, временно связанным с использованием лекарственного (исследуемого) продукта, независимо от того, связан ли он с лекарственным (исследуемым) продуктом.

Серьезные нежелательные явления

Серьезным нежелательным явлением считается любое нежелательное явление, отвечающее любому из следующих критериев:

1. Фатальный (т. е. нежелательное явление действительно вызывает или приводит к смерти) 2. Опасное для жизни (т. е. нежелательное явление, по мнению исследователя, подвергает пациента непосредственной опасности смерти). Это не включает любое неблагоприятное событие, которое, если бы оно возникло в более тяжелой форме или если бы ему позволили продолжиться, могло бы вызвать смерть 3. Требует или продлевает стационарную госпитализацию приводит к существенному нарушению способности пациента вести нормальную жизнедеятельность) 5. Врожденная аномалия/врожденный дефект у новорожденного/младенца, рожденного от матери, подвергшейся воздействию исследуемого препарата 6. Серьезное медицинское событие, по мнению исследователя (например, может поставить под угрозу пациента или может потребовать медицинского/хирургического вмешательства для предотвращения одного из перечисленных выше исходов). СТРАТЕГИИ СНИЖЕНИЯ РИСКОВ

1. Утрата частной жизни и конфиденциальности пациента:

   1. Вся информация о пациентах будет записана в больничных электронных системах медицинских карт, которые имеют надлежащую защиту для предотвращения несанкционированного распространения информации о пациентах.
   2. Данные, собранные для клинических испытаний, будут храниться в базе данных Redcap, управляемой университетом, которая будет защищена паролем и будет иметь доступ только для исследовательского персонала.

2. Серьезная или тяжелая побочная реакция на местное применение аликвоты плазмы (раздражение, воспаление, инфекция и т. д.)

   1. Первые несколько (~ 3-5) местных применений будут находиться под пристальным наблюдением в больнице для оценки любых побочных эффектов под наблюдением медсестры и врача.
   2. Пациенту/семье будет разрешено самостоятельно использовать плазму для местного применения в домашних условиях только после того, как 3-5 введений будут проверены в больнице, родители освоятся с процессом хранения и введения, а нежелательные явления будут устранены надлежащим образом.
   3. В случае любого неблагоприятного события, такого как раздражение или воспаление и т. д., пациент/семья смогут связаться с ответственным врачом или его службой в любое время. Для таких событий будут немедленно приняты соответствующие стратегии лечения. Будут разработаны процессы для предотвращения нежелательного явления в будущем, если терапия может быть продолжена и событие не является смертельным и не представляет угрозы для жизни или конечностей. Обо всех нежелательных явлениях будет сообщено производителю (Canadian Blood Services).

СТАТИСТИКА

Статистические методы Описательная статистика для категориальных и непрерывных переменных будет использоваться на основе полученных точек данных и их распределения. Парный Т-тест (или эквивалентный непараметрический тест) будет использоваться для определения разницы в исходном уровне и уровне плазминогена после вмешательства через 4 недели, 2 месяца, 3 месяца, от 6 месяцев до 24 месяцев. Значение p 0,05 будет считаться значимым. Все анализы данных будут проводиться в статистическом программном обеспечении SAS версии 9.4.

ПЛАНИРУЕМЫЙ РЕГИСТРАЦИЯ УЧАСТНИКОВ В настоящее время в это исследование будут включены один пациент и 3 члена его семьи. Обоснование состоит в том, что это чрезвычайно редкое заболевание, у которого менее 5 пациентов во всей Канаде и только один известный пациент в Саскачеване.

ОТЧЕТНОСТЬ ДАННЫХ Отсутствующие значения не будут заменены оценочными значениями, но будут рассматриваться как отсутствующие при статистической оценке. Все данные пациентов, рандомизированных в исследовании, будут включены во все списки, графики, сводные таблицы и статистические анализы.